Arabin Pessary -yhdistelmä emättimen progesteronin kanssa Vertaa pelkän emättimen progesteronin kanssa ennenaikaisen synnytyksen estämiseksi yksittäisraskaudessa

Ennenaikainen synnytys on johtava vastasyntyneiden kuolleisuuden ja vammaisuuden syy selviytyneissä Yhdysvalloissa. Transvaginaalisella ultraäänellä mitattu lyhyt kohdunkaulan pituus on yhdistetty vahvasti lisääntyneeseen ennenaikaisen synnytyksen riskiin. Emättimen progesteronia on ehdotettu hoitovaihtoehdoksi ennenaikaisen synnytyksen riskin vähentämiseksi oireettomilla naisilla, joilla on yksittäinen raskaus ilman aikaisempaa ennenaikaista synnytystä ja joilla on hyvin lyhyt kohdunkaulan pituus. Lyhyt kohdunkaula tässä populaatiossa määritellään enintään 20 mm:ksi mitattuna 18-24 viikon välillä.

American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) ja Society of Maternal Fetal Medicine (SMFM) ovat ehdottaneet emättimen progesteronin käyttöä joko mikronisoidun progesteronikapselin, 200 mg päivässä, tai emättimen progesteronigeelin, 90 mg päivässä, käyttöä oireettomilla naisilla, jotka kantavat yksinäistä lasta. raskaus ja satunnainen lyhyt kohdunkaula.

Kohdunkaulan pituus mitataan tavallisesti sikiön rutiininomaisen anatomisen tutkimuksen aikana 18–24 raskausviikolla ennenaikaisen synnytyksen estämiseksi alle 37 viikolla.

Lisäksi kohdunkaulan pessaaria on käytetty ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyyn useiden vuosikymmenten ajan muutamissa lupaavin tuloksin. Viime aikoina Arabin-pessaari on suunniteltu ainoaksi tarkoitukseksi ehkäistä ennenaikaista synnytystä raskaana olevilla potilailla, joilla on lyhyt kohdunkaula. Se on suhteellisen ei-invasiivinen, ei käyttäjästä riippuvainen, ja se voidaan helposti sijoittaa ja poistaa avohoidossa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata hypoteesia, jonka mukaan Arabin-pessaarin käytön lisääminen naisille, joilla on lyhyt kohdunkaula ja jotka saavat tavanomaista hoitoa emättimen progesteronilla, vähentää entisestään ennenaikaisen synnytyksen riskiä.

Tämä on prospektiivinen satunnaistettu tutkimus, jossa käytetään yksinään emättimen progesteronia verrattuna emättimen progesteronin ja Arabin-pessaarin yhdistelmään ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä naisilla, joilla on sattumalta havaittu lyhyt kohdunkaulan pituus. Potilaat, joilla on diagnosoitu lyhyt kohdunkaulan pituus ja joilla ei ole aiemmin ollut ennenaikaisia ​​synnytyksiä rutiininomaisen raskauskolmanneksen puolivälin seulonnan aikana, otetaan mukaan tähän tutkimukseen ja satunnaistetaan kahteen ryhmään. Yhdelle ryhmälle annetaan vain emättimen progesteronia, joka on tämänhetkinen hoitostandardi Yhdysvalloissa. Toinen ryhmä saa päivittäisen emättimen progesteronin lisäksi Arabinin kohdunkaulan pessaarin, joka asetetaan klinikalle diagnoosin yhteydessä.

Emättimen progesteronia annetaan 200 mg tai 90 mg Crinonea kerran päivässä nukkumaan mennessä molemmissa ryhmissä potilaiden vakuutusturvasta riippuen. Tutkimukseen osallistujia seurataan korkean riskin synnytysklinikalla normaalin klinikkavalvonnan mukaisesti. He saavat normaalia synnytystä edeltävää hoitoa ja hoitoa, kun se on perusteltua kliinisen tilan mukaan.

Hypoteesi:

Arabin-pessaarin käyttö yhdessä emättimen progesteronin tavanomaisen hoidon kanssa vähentää tehokkaammin ennenaikaisia ​​synnytyksiä alle 37 viikon kohdalla naisilla, joilla on lyhyt kohdunkaula kolmanneksen puolivälissä ilman muita riskitekijöitä.

Ensisijainen tavoite:

1. Vertaa emättimen progesteronin ja arabiinin pessaarin yhdistelmän tehokkuutta ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä ennen 37 viikkoa verrattuna pelkkään emättimen progesteroniin.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Arvioi ennen 28, 32, 34 viikkoa ennenaikaisen synnytyksen määrä molemmissa ryhmissä.
2. Arvioi lisätoimenpiteiden tarve, kuten kohdunkaulan kaulaleikkaus, tokolyysi, antibiootit ja betametasoni molemmissa ryhmissä.
3. Arvioida haitallisia äidin tai sikiön tuloksia kussakin tutkimusryhmässä.
4. Arvioi vastasyntyneiden tehohoitoyksikköön pääsy ja vastasyntyneiden komposiitiivinen sairastuvuus kussakin tutkimusryhmässä.

4.0 Kelpoisuus

Osallistujat rekrytoidaan tutkijoiden kliinisestä käytännöstä, jos heidän kohdunkaulan pituus on lyhyt tai vähemmän kuin 20 mm rutiininomaisessa kohdunkaulan pituuden ultraäänitutkimuksessa raskauden puolivälin anatomian skannauksen aikana 18-24 viikkoa UIC:n ultraääniyksiköissä. Ne, joiden kohdunkaulan pituus on enintään 20 mm, satunnaistetaan (1:1) kahteen haaraan: pelkkä emättimen progesteroniryhmä ja yhdistetty emättimen progesteroni ja Arabin kohdunkaulan pessaariryhmä. Niitä, joiden kohdunkaulan pituus on 20–25 mm, seurataan viikon sisällä toistuvalla transvaginaalisella ultraäänellä yksikköprotokollan mukaisesti, mutta heidät satunnaistetaan kumpaan tahansa ryhmään vain, jos heillä diagnosoidaan lyhyempi kohdunkaulan pituus 20 mm tai vähemmän ennen 24 raskausviikkoon asti.

4.1 Sisällyttämiskriteerit

1. Lyhyt kohdunkaulan pituus 20 mm tai vähemmän
2. Yksittäiset raskaana olevat 18-24 viikon naiset, joilla ei ole aikaisempaa ennenaikaista synnytystä.
3. Ilmoittautumishetkellä 18 vuotta tai vanhempi.
4. Suostumus osallistua tutkimukseen

4.2 Poissulkemiskriteerit

1. Edellinen ennenaikainen synnytys alle 37 viikkoa
2. Suuret sikiön epämuodostumat
3. Moniraskaus
4. Potilaalla on tällä hetkellä kohdunkaulan kaulaleikkaus in situ epäpätevän kohdunkaulan hoitoon.
5. Säännölliset kohdun supistukset tai merkittävästi laajentunut kohdunkaulan kanava
6. Ikä alle 18 vuotta
7. Kieltäydy osallistumasta tutkimukseen

4.3 Poissuljetut tai haavoittuvat väestöryhmät

Potilaat, joilla ei ole kykyä antaa suostumusta, suljetaan pois tutkimuksesta. Alle 18-vuotiaita naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen.

5.0 Aiheiden ilmoittautuminen

1. Kaikille 18-vuotiaille ja sitä vanhemmille raskaana oleville naisille, joilla on diagnosoitu lyhyt kohdunkaula kohdunkaulan pituus puolivälin rutiiniseulonnan aikana, neuvotaan hoitovaihtoehdoista ja heidät värvätään tutkimukseen, jos he antavat suostumuksensa.
2. Heidät rekrytoidaan lyhyen kohdunkaulan pituuden diagnoosin yhteydessä UIC:n ultraääniosastolla tai Naisten terveyskeskuksen korkean riskin synnytysklinikalla.
3. Heille kerrotaan, että heidän osallistumisensa tutkimukseen on vapaaehtoista ja tutkimuksessa jo olevat voivat halutessaan jättää osallistumisen missä tahansa vaiheessa.
4. Sekä osallistujia että niitä, jotka kieltäytyvät osallistumasta tutkimukseen, kohdellaan tasavertaisesti kliinisen tarpeensa mukaisesti. Kieltäytyminen tutkimukseen osallistumisesta ei muuta millään tavalla muun tason hoitoon pääsyä tarpeen mukaan.
5. Kaikkia osallistujia seurataan koko raskauden ajan synnytykseen saakka. Tutkimusilmoittautuminen on 18-24 viikkoa, kun heillä diagnosoidaan lyhyt kohdunkaulan pituus. Lopulliset tiedot jokaisesta osallistujasta kerätään toimituksen jälkeen.
6. Niille, joilla on kohdunkaulan pessaari, laite poistetaan 37 viikon kuluttua tai jos he ovat synnytyksessä ja missä tahansa muussa raskauden keskeyttämistä edellyttävässä tilassa. Emättimen progesteroni jatkuu 36 loppuun asti hoidon standardin mukaisesti.

6.0 Tutkimuksen suunnittelu ja menettelyt

Yleisesti ottaen UIC:n normaali synnytystä edeltävä kliininen hoito sisältää kohdunkaulan pituuden ultraäänitutkimuksen rutiininomaisen anatomisen sikiötutkimuksen yhteydessä 18–24 viikon välillä. Kun satunnaisesti havaitaan kohdunkaulan pituuden lyheneminen, potilaille määrätään tyypillisesti emättimen progesteronia. Sen jälkeen niitä seurataan korkean riskin OB-klinikalla 2 viikon välein synnytykseen asti. Tässä satunnaistetussa prospektiivisessa tutkimuksessa verrataan tavanomaista kliinistä hoitoa (pelkästään vaginaalinen progesteroni) tavanomaiseen hoitoon plus Arabin-pessaariin (emättimen progesteroni + Arabin kohdunkaulan pessaari) ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä raskaana olevilla naisilla, joilla on sattumalta havaittu merkittävästi lyhentynyt kohdunkaula 18-24 viikon välillä. .

1. Tämä on satunnaistettu prospektiivinen ja avoin tutkimus, jossa ei ole lumelääkekontrollia tai osallistujien ja tutkimusryhmän jäsenten sokkoutumista. Tutkimuksessa verrataan emättimen progesteronin tehokkuutta emättimen progesteronin ja kohdunkaulan Arabin-pessaarin yhdistelmään ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä potilailla, joilla on satunnaisesti lyhentynyt kohdunkaulan pituus.

2. Osana tavanomaista kliinistä hoitoa kaikille raskaana oleville potilaille tehdään yleensä kohdunkaulan pituusmittaukset raskauskolmanneksen puolivälissä anatomian skannauksen aikana 18–24 viikon aikana GE-ultraäänellä Volusion 8 käyttäen emättimen anturia.

   1. Lyhyen kohdunkaulan omaavia neuvotaan ja heille tarjotaan mahdollisuus osallistua tutkimukseen.
   2. Kaikille osallistujille opetetaan emättimen progesteronin käyttöä kerran päivässä ennen nukkumaanmenoa. Lisäksi yhdistelmäryhmään kuuluvat laittavat kohdunkaulan pessaarin klinikalle välittömästi tai viikon sisällä, jos he pyytävät lisää aikaa pohtiakseen diagnoosiaan ja punnitaan mahdollisuutta asettaa arabiininen pessaari.
   3. Kaikkia osallistujia seurataan korkean riskin synnytysklinikalla normaalin synnytyshoidon mukaisesti. Seurantakäyntien tiheys räätälöidään potilaan tarpeiden ja liitännäissairauksien mukaan. Osallistujia pyydetään tuomaan emättimen progesteronin jäännös klinikalle arvioimaan noudattamista.
   4. Tutkimukseen osallistujat jatkavat synnytyshoitoaan UIC:n korkean riskin synnytysklinikalla synnytykseen saakka.
   5. Opintoihin rekrytointi kestää 2 vuotta marraskuusta 2016 lokakuuhun 2018 tai siihen asti, kunnes kaikki ennakoidut oppiainemäärät on saavutettu.
   6. 10 % ylinäytteenotto otetaan huomioon niille, jotka keskeytyvät tutkimuksesta tai menetetään seurantaan satunnaistamisen jälkeen, ja niille, jotka ovat synnyttäneet toisessa sairaalassa.
   7. Osallistujilla on pääsy jollekin tutkijalle tai korkean riskin klinikan sairaanhoitajalle mahdollisista sairauksiinsa liittyvistä valituksista.
   8. Osallistujat voivat kieltäytyä tutkimuksesta missä tahansa vaiheessa, jos he eivät halua jatkaa tai jos sillä on haitallisia vaikutuksia.

Tuotteen käyttöä koskevat tutkimukset

Tässä tutkimuksessa käytetään Arabin kohdunkaulan pessaaria ja emättimen progesteronia (Endometrin 200 mg tai Crinone 90 mg geeli).

Arabin kohdunkaulan pessaari:

Tämä on kudosta sietävä ei-allerginen silikonirengasmuovilaite, jonka muoto on kuppi, jota käytetään kohdunkaulan vajaatoimintaan. Sitä on saatavana eri kokoisina ja se luokitellaan koon mukaan:

Alempi suurempi halkaisija (65 tai 70 mm) Korkeus (17, 21, 25 tai 30 mm) Ylempi pieni halkaisija (32 tai 35 mm)

Arabin kohdunkaulan pessaari voidaan helposti taittaa ja asettaa emättimen yläosaan kohdunkaulan ympärille ilman kipua. Suurin osa potilaista saa laitteen, jonka ylähalkaisija on 32 mm, korkeus 21 mm ja alahalkaisija 65 mm. Kuitenkin osallistujat, joiden kohdunkaulan kanava on huomattavasti suppiloutunut, saavat laitteen, jonka ylähalkaisija on 35 mm, kun taas ne, jotka ovat aiemmin synnyttäneet emättimeen, saavat laitteen, jonka halkaisija on 70 mm. Kohdunkaulan emättimen osan pituus määrittää asettavan Arabin-pessaarin korkeuden. Ennen hakemuksia osallistujat seulotaan ja hoidetaan mahdollisten kohdunkaulan tai emättimen infektioiden varalta. Kaikki osallistujat seulotaan bakteerivaginoosin, candida-infektion ja Trichomonasin varalta, ja positiiviset testit saavat asianmukaisen hoidon standardin mukaisesti.

Ehdotettu Arabin kohdunkaulan pessaari on: Emättimen pessaari, CE 0482 MED CERT, EN ISO 13485. Tutkimus- ja kehityskeskus. Alfred-Herrhausen Str. 44 D 58455 Witten, Saksa. Puhelin: +49 2 302 / 189214. Laite annetaan jokaiselle pessaariryhmään satunnaistetulle osallistujalle veloituksetta.

Emättimen pessaareja on käytetty useiden vuosien ajan gynekologiassa kohdun ja emättimen esiinluiskahduksen ja stressiinkontinenssin ei-kirurgiseen hoitoon. Erilaisia ​​pessaaria on käytetty indikaatioon ja lantion anatomiseen vikaan perustuen. Jotkut gynekologiassa käytetyistä pessaareista ovat: rengas, tukirengas, Gehrung, Gellhorn, Shaatz, Donut, Cube ja puhallettavat. Emättimen pessaareja, kuten Donut ja rengas tuella, on käytetty raskauden aikana kohdunkaulan vajaatoiminnan hoitoon. Näiden pessaarien käytön sudenkuoppa on kuitenkin se, että ne irtoavat helposti emättimen raskauden aikana tapahtuvien anatomisten muutosten vuoksi, jotka vaikeuttavat niiden istumista hyvin emättimeen. Esittelemällä Arabin kohdunkaulan pessaarin, joka on suunniteltu antamaan se kietoutua kohdunkaulan ympärille sen sijaan, että se vain asettaisi sen emättimeen, poistaa tämän sudenkuopan. Arabin kohdunkaulan pessaaria on käytetty Euroopassa useiden vuosien ajan ennenaikaisten synnytysten ehkäisyyn naisilla, joilla on kohdunkaulan epäkompetentti. Abdel-Aleemin vuonna 2013 tekemä Cochrane-katsaus osoitti, että Arabinin kohdunkaulan pessaarilla on hyödyllisiä vaikutuksia ennenaikaisen synnytyksen vähentämiseen naisilla, joilla on lyhyt kohdunkaula (Abdel-Aleem et al 2013, Liem S et al 2013 ja Ting YH et al 2012). Tämä on ei-invasiivinen eikä käyttäjästä riippuvainen silikonimuovia, joka työnnetään emättimeen käärimään kohdunkaulan ympärille, mikä estää sitä lyhenemästä ja laajentumasta. Se voidaan helposti asettaa tai poistaa poliklinikalla, eikä se vaadi anestesiaa. Sitä ei tarvitse poistaa tutkimuksia varten. Ennenaikainen kohdunkaulan lyheneminen ja laajentuminen on yksi tärkeimmistä ennenaikaisen synnytyksen syistä. Tällä laitteella ei ole systeemisiä haittavaikutuksia ja ainoat joidenkin käyttäjien ilmoittamat valitukset ovat lievä lisääntynyt emätinvuoto. Toisessa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin systemaattista Arabin kohdunkaulan pessaarin tehokkuutta, se osoitti, että suurin osa potilaista; > 90 % oli erittäin tyytyväisiä laitteeseen ja he suosittelevat sitä muille potilaille (Sophie M et al 2013).

Endometriini tai Crinone vaginaalinen progesteroni (Ferringin lisääntymisterveys):

Endometriini (progesteroni-emätinsisä) on emättimen insertti, joka sisältää 100 mg mikronisoitua progesteronia. Crinone on emättimen geeli (8 %), joka sisältää 90 mg mikronisoitua progesteronia. Progesteroni on luonnollinen hormoni, jota käytetään usein raskauden aikana erilaisiin indikaatioihin. Yksi käyttöaiheista on ennenaikaisten synnytysten ehkäisy naisilla, joilla on lyhyt kohdunkaulan pituus. Se on yleensä hyvin siedetty lukuun ottamatta joitakin pieniä sivuvaikutuksia, kuten allergisia reaktioita joihinkin sen komponentteihin, kutinaa, päänsärkyä tai punoitusta.

7.0 Odotetut riskit/edut

Odotettuja riskejä ovat mm.

1. Jos satunnaistetaan pessaarin ryhmään, pessaarin emättimen eroosio on mahdollista, mutta tämä on erittäin harvinaista, koska laite on pehmeä ja sillä on vähän painetta emättimen seinämään. Tämä ei ole koskaan ollut havaittu sivuvaikutus tutkijaklinikan potilailla, jotka ovat käyttäneet tätä laitetta yli vuoden ajan. Lisäksi kaikilla osallistujilla on pääsy jollekin tutkijalle 24 tuntia vuorokaudessa ja 7 päivää viikossa esittääkseen valituksia tai huolenaiheita. Jos osallistujat tuntevat epämukavuutta pessaarin kanssa ja haluavat lopettaa käytön, osallistujan tulee saapua klinikalle arvioitavaksi ja mahdolliseksi pessaarin poistamiseksi.
2. Allerginen reaktio emättimen progesteronin komponenteille on myös erittäin harvinainen haittatapahtuma. Yleisin allergisen reaktion merkki on kutina. Jos näin tapahtuu, osallistujat tulevat OB ER:lle välitöntä arviointia varten tai tulevat suuren riskin OB-klinikalle, jossa heidät arvioidaan ja hoidetaan vastaavasti. Koska emättimen progesteronia määrätään useimmille naisille, joilla on satunnaisesti lyhentynyt kohdunkaulan pituus, tämä riski ei ole suurempi kuin tavallinen kliininen hoito.
3. Emätinvuoto voi lisääntyä sekä emättimen progesteronin päivittäisestä käytöstä että Arabin-pessaarista. Vaikka on olemassa myös infektion mahdollisuus, tämä on erittäin harvinaista. Osallistujia neuvotaan ennen aloittamista mahdollisesta lievästi lisääntyneestä emättimen vuoteesta jommankumman tai molempien toimenpiteiden aikana.
4. Arabin-pessaarin sijoittamisesta on raportoitu. Belgiassa vuonna 2013 tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että Arabin-pessaarin sijoittaminen onnistui 82,2 prosentilla ensimmäisellä yrityksellä ja 90,4 prosentilla toisella yrityksellä (Cannie MM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 426–433). Tutkijoiden kokemukset tämän laitteen käytöstä UIC:ssä osana tutkijoiden kliinistä hoitoa ovat kuitenkin olleet erittäin rohkaisevia. Tutkijat eivät ole koskaan törmänneet epäonnistuneisiin yrityksiin sijoittaa Arabin-pessaari. Tämä saattaa johtua suurelta osin laitteen uudemman version julkaisusta vuonna 2015, joka on pehmeämpi ja joustavampi. Tätä laitetta on myös kolmea eri kokoa. Jos jollakin tutkijoista on vaikeuksia asettaa tätä laitetta tutkijan ensimmäisellä yrityksellä, se poistetaan ja tutkija voi sijoittaa seuraavan pienemmän laitteen. Jos tämä ei vieläkään onnistu, tutkija asettaa laitteen kohdunkaulan suoraan visualisointiin emättimen tähystimen avulla tai antaa toisen tutkijan yrittää asettaa laitteen.