非小細胞肺癌患者におけるメトホルミンと TKI の併用

肺がんは男性と女性の死亡原因の第 1 位であり、世界の登録死亡者数のそれぞれ 28% と 26% を占めています。 この疾患の患者のうち、少なくとも 80% は非小細胞肺がん (NSCLC) を患っており、患者の 60% はすでに局所進行性または転移性疾患を患っているときに診断されています。 NSCLC の治療レジメンは病期によって異なり、手術、化学療法、放射線療法、またはこれらの組み合わせが必要になる場合があります。 ステージ II および III の患者の 5 年生存率は低く、30% から 5% の変動があります。これは、治療の改善が必要であることを意味します。

がんの分子生物学の進歩により、いくつかの分子標的が発見され、新しい標的療法が開発されました。 上皮成長因子受容体 (EGFR) は、NSCLC を含むいくつかの種類のがんの発生と進行に関与しています。 しかし、さまざまなチロシンキナーゼ特異的ドメイン阻害剤 (TKI) による臨床的成功にもかかわらず、ほとんどの患者は最初はこれらの薬剤に反応しますが、最終的には平均 10 か月後にこれらの薬剤に対する耐性を獲得します。 したがって、EGFR-TKI に対する治療抵抗性を克服し、NSCLC 患者の生存率を改善するために、革新的な治療戦略が緊急に必要とされています。

最近、メトホルミンは、その抗腫瘍特性により、さまざまな種類のがんの発生率と死亡率の世界的なリスクの低下に関連しています。 特定の種類のがんでは、レトロスペクティブ研究により、メトホルミンをがん治療と組み合わせて使用​​することによる臨床的利点が実証されています。

陽性EGFR変異を有するNSCLC患者は、特定の抗EGFRチロシンキナーゼ阻害剤に対して非常に敏感ですが、これらの標的療法に最初に反応した患者のほとんどは、治療中に疾患の進行を後方に示します。これは獲得耐性として知られています. 標的療法に対する獲得耐性は、異常なキナーゼ BCR-ABL の阻害剤であるイミタニブで治療された BCR-ABL 転座を伴う慢性骨髄性白血病患者で最初に研究されました。 研究のおかげで、陽性の EGFR 変異を有する NSCLC における TKI による治療への耐性に関連する変異が発見されました。 いくつかの研究により、ゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を獲得した患者のキナーゼドメインおよび KRAS に追加の変異が見つかりました。 PCR により、TKI に対する抵抗性を持つ患者の 50% がエクソン 20 (T790M) に特定の突然変異を起こすことがわかりました。 しかし、残りの 50% の患者が抗 EGFR TKI に対する耐性を獲得するメカニズムはまだわかっていません。 いくつかの研究では、ゲフィチニブに対する耐性を獲得した患者の 22% で MET がん原遺伝子の局所的な増幅が見られました。 提案されたメカニズムは、MET増幅がPI3K経路に依存するHER3の活性化によって耐性を促進することです。 それにもかかわらず、耐性メカニズムとしての MET 増幅について、少数の患者を対象とした研究はほとんどありません。

一方、最初の発症以来、または de novo でこの耐性変異を有する患者がいます。 T790M 変異は、TKI への暴露前に存在する可能性があり、一般に EGFR の他の活性化変異 (エクソン 19 欠失および正確な L858R 変異) とともに見られます。 ゲフィチニブまたはエルロチニブで治療され、診断時に T790M 変異が陽性であった患者では 8% の奏効率が報告されており、無増悪生存期間は 2 か月、全生存期間の中央値は 16 か月です。

治療の進歩により、活性化変異が存在する患者の抗 EGFR TKI による奏効率と無増悪生存期間が増加しているにもかかわらず、それらのほとんどは耐性変異 (T790M) と疾患の進行を発症します。 エルロチニブやゲフィチニブなど、第 1 世代の抗 EGFR TKI から進行した患者に対する標準治療はありません。 一部の研究では、無増悪生存期間、最大 58% までの疾患制御率、および肺がん関連症状の発症の遅延に利益が見出され、進行した患者の二次治療としてアファチニブが使用され、患者の生活の質が改善されました。アファチニブで治療。

獲得耐性は平均 9 ～ 13 か月で発達し、50% ～ 60% は T790M 耐性突然変異の発達に続発します。

抗 EGFR TKI に対する耐性を獲得する分子メカニズムは、完全には解明されていません。 症例の約 50% が EGFR T790M の後天的変異によって引き起こされ、MET がん遺伝子の増幅による割合が低いことがわかっていますが、間葉上皮移行の活性化など、他の分子メカニズムが提案されています。 後者は、上皮細胞の表現型が間葉系細胞の表現型を持つ細胞に変化することを指し、その結果、腫瘍細胞の運動性、増殖、および転移が増加します。 上皮間葉系 (EMT) は、化学療法および TKI に対する感受性と関連していることが提唱されています。 第一世代抗EGFR TKIに対する耐性を克服するには、T790M耐性変異を発症した患者に対する効果的な治療法を見つけることが必要です。 第 2 世代の不可逆的な抗 EGFR TKI であるアファチニブは、いくつかの研究で耐性のある患者に一定の効果があることが示されていますが、その利点はわずかです。 研究によると、耐性変異を有する患者におけるアファチニブのチロシンキナーゼ部分の結合は、抗EGFR活性化変異を有する細胞における結合よりも100倍弱いことが示されています。 前臨床研究では、IL-6 受容体活性化の阻害と JAK1/STAT3 経路の活性化が耐性を克服し、EGFR 耐性変異を持つ細胞を再び感作することが実証されています。

メトホルミンは、糖尿病やメタボリック シンドロームの治療に数年間使用されてきた薬で、一般的に忍容性は良好です。 1910 年以降のいくつかの研究では、糖尿病患者はがんを発症するリスクが高いことが示唆されています。 アメリカ糖尿病協会とアメリカ癌協会は、糖尿病患者の癌発生リスクの増加との明確な関連性を示唆するコンセンサスに達しました. より頻繁に研究されている腫瘍は、結腸、子宮内膜、直腸、乳房です。 一方、いくつかの疫学および症例研究と対照研究では、メトホルミンの使用によりがんを発症するリスクが最大 30% 減少し、ハザード比 (HR) は 0.77 (0.64-0.92) であり、がん特異的死亡のリスクが低下することが示唆されています。 0.67 (0.53-0.85) の HR。 このような保護効果はあらゆる種類の癌で見られますが、乳癌、胃腸癌、肺癌でより研究されています.

化学療法予防としてのメトホルミンの効果については議論の余地がありますが、化学療法または標的分子療法と組み合わせて、肺がんの治療におけるアジュバントとしてのメトホルミンの使用については、より多くの情報があります. マウスでの前臨床試験では、経口でのメトホルミンの使用により、必要な化学療法の投与量が減少し、腫瘍の寛解が延長される可能性があることが実証されています。 メトホルミンは、修復および抗アポトーシスメカニズムを阻害することにより、化学療法、特にプラチナに対する感受性を高めます。 メトホルミン、パクリタキセル、カルボプラチン、およびドキソルビシンを含む研究では、肺がんおよび前立腺がんの細胞株の異種移植モデルにおいて、単剤療法の効果の 4 倍まで、腫瘍の退行および再発防止に効果があることが実証されています。 レトロスペクティブ研究では、メトホルミンで治療されている NSCLC の糖尿病患者の無増悪生存期間と全生存期間に利益があることがわかっています。

T790M 変異と MET 増幅は、抗 EGFR TKI に対する主な耐性メカニズムであり、TGF-β による上皮間葉転換 (EMT) などの他のメカニズムは耐性メカニズムです。 TGF-β はまた、IL-6 の活性化と受容体 (IL-6R) のパラクリン活性化を誘導し、同時に JAK1/STAT3 経路の活性化と細胞の不死化を誘導します。 抗EGFR獲得耐性治療による肺がんの細胞株を用いた前臨床研究は、メトホルミンが上皮間葉転換を活性化する因子の転写を妨げ、TGF-βを阻害し、したがってIL-6 / JAK1 / STAT3経路を阻害し、インビトロおよびインビボでのT790M耐性突然変異を有する患者における抗EGFR TKI耐性。 最近の研究では、メトホルミンをゲフィチニブと組み合わせて使用​​すると、ゲフィチニブの有効性が高まる可能性があり、NSCLCの細胞株で抗増殖効果とアポトーシス促進効果が示されていることが報告されています。 他の研究では、ウェスタンブロットにより、メトホルミンの使用によるリン酸化レベルの低下と成長経路MAPK、AKT、およびmTORの活性化が示され、前臨床研究で発見されました。 現在、EGFR 変異のない NSCLC 患者における二次治療としてのメトホルミンとエルロチニブの併用の有効用量、安全性、およびその後の活性を決定するために、第 I/II 相試験が実施されています。

この研究の主な目的は、進行性非小細胞肺癌患者の無増悪生存期間を、TKI およびメトホルミンによる治療と TKI 単独による治療との比較で評価することです。 二次的な目的は、応答率、全生存期間、生活の質、安全性、および TKI とメトホルミンの併用に関連する栄養パラメーターの変化を判断することです。

二次的な目的に加えて、抗腫瘍活性を予測するための腫瘍特性の新しい候補マーカーを見つけたいと考えています。また、血清バイオマーカーの検索も行っています。その中で、EGFR変異（エクソン18-21変異）、IL-6、IGF-1、および腫瘍組織におけるLKB-1分子発現の決定を分析します。 予後と潜在的な役割を可能なバイオマーカーとして関連付けます。