Metformin Plus TKI-bruk hos pasienter med ikke-småcellet lungekarsinom

Lungekreft er den første dødsårsaken hos menn og kvinner, og representerer henholdsvis 28 % og 26 % av registrerte dødsfall over hele verden. Blant pasienter med denne sykdommen har minst 80 % ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), og 60 % av pasientene får diagnosen når de allerede har en lokalt avansert eller metastatisk sykdom. NSCLC-behandlingsregimer avhenger av sykdomsstadiet og kan kreve kirurgi, kjemoterapi, strålebehandling eller en kombinasjon av disse. Overlevelse ved 5 år er lav for pasienter med stadium II og III av sykdommen, med variasjon fra 30 % til 5 %, betyr dette at det er behov for en forbedring av behandlingen.

Fremskritt innen molekylærbiologi av kreft har ført til å oppdage flere molekylære mål og utvikle nye målterapier. Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) er involvert i utvikling og progresjon av flere typer kreft, inkludert NSCLC. Til tross for klinisk suksess med forskjellige tyrosinkinasespesifikke domenehemmere (TKI), reagerer de fleste pasientene på disse legemidlene i utgangspunktet, men utvikler til slutt resistens mot disse legemidlene etter en gjennomsnittlig tidsperiode på 10 måneder. Derfor er innovative behandlingsstrategier påkrevd for å overvinne terapeutisk motstand mot EGFR-TKI og for å forbedre overlevelsen til pasienter med NSCLC.

Nylig har metformin blitt assosiert med reduksjon i den globale risikoen for forekomst og dødelighet av ulike typer kreft, på grunn av dets antitumoregenskaper. Ved spesifikke krefttyper har retrospektive studier vist en klinisk fordel ved bruk av metformin kombinert med behandling av kreft.

Pasienter med NSCLC med positive EGFR-mutasjoner er svært følsomme for spesifikke anti-EGFR-tyrosinkinasehemmere, men de fleste av pasientene som initialt responderer på disse målterapiene, vil presentere progresjon av sykdommen bakover under behandlingen, dette er kjent som ervervet resistens . Ervervet resistens mot målterapier ble først studert hos pasienter med kronisk myeloid leukemi med BCR-ABL-translokasjon behandlet med Imitanib, en hemmer av avvikende kinase BCR-ABL. Takket være forskning ble mutasjoner assosiert med resistens mot behandling med TKI ved NSCLC med positive EGFR-mutasjoner oppdaget. Ved flere studier ble ytterligere mutasjoner funnet i kinasedomenet og i KRAS hos de pasientene med ervervet resistens mot Gefitinib eller Erlotinib. Ved PCR ble det funnet at 50 % av pasientene med resistens mot TKI utvikler en spesifikk mutasjon i ekson 20 (T790M). Mekanismen som gjør at de andre 50 % av pasientene utvikler resistens mot anti-EGFR TKI er ennå ukjent. Noen studier har funnet fokal amplifikasjon av MET-proto-onkogen hos 22 % av pasientene med ervervet resistens mot Gefitinib. Den foreslåtte mekanismen er at MET-amplifikasjon fremmer resistens ved aktivering av HER3-avhengig PI3K-vei. Likevel er det få studier med få pasienter om MET-amplifikasjon som en resistensmekanisme.

På den annen side er det pasienter som har denne resistensmutasjonen siden første presentasjon, eller de novo. T790M-mutasjon kan være tilstede før eksponering for TKI, og det er generelt funnet med andre aktiverende mutasjoner i EGFR (ekson 19-sletting og punktlig L858R-mutasjon). En responsrate på 8 % er rapportert hos de pasientene behandlet med gefitinib eller erlotinib hvis T790M-mutasjon var positiv på tidspunktet for diagnosen, med progresjonsfri overlevelse på 2 måneder og global overlevelsesmedian på 16 måneder.

Til tross for fremskritt innen behandling har økt responsrate og progresjonsfri overlevelse med anti-EGFR TKI hos pasienter med tilstedeværelse av aktiverende mutasjoner, vil de fleste av dem utvikle resistensmutasjoner (T790M) og sykdomsprogresjon. Det finnes ingen standardbehandling hos pasienter som går videre fra en førstegenerasjons anti-EGFR TKI, slik som erlotinib og gefitinib. Noen studier har brukt afatinib som andrelinjebehandling hos pasienter som hadde progresjon, for å finne en fordel i progresjonsfri overlevelse, sykdomskontrollrate opp til 58 % og forsinkelse i utviklingen av lungekreftassosierte symptomer, og dermed forbedre livskvaliteten hos pasienter behandlet med afatinib.

Ervervet resistens vil utvikle seg i en gjennomsnittlig tid på 9 til 13 måneder, og 50% til 60% vil være sekundær til utvikling av T790M-resistensmutasjon.

De molekylære mekanismene som genererer ervervet resistens mot anti-EGFR TKI er ikke helt klare. Vi vet at rundt 50% av tilfellene er forårsaket av en ervervet mutasjon i EGFR T790M og en lavere prosentandel av MET onkogenamplifikasjon, likevel er det andre foreslåtte molekylære mekanismer, for eksempel aktivering av mesenkymal-epitelovergang. Sistnevnte refererer til endringer i fenotypen til epitelceller til celler med mesenkymale cellers fenotype, noe som resulterer i økning i motilitet, spredning og metastasering av tumorceller. Det er blitt foreslått at epitel-mesenchymal (EMT) er assosiert med følsomhet for kjemoterapi og TKI. Å finne en effektiv terapi for pasienter som utvikler T790M-resistensmutasjon er nødvendig for å overvinne resistens mot første generasjons anti-EGFR TKI. Afatinib, som en andre generasjons irreversibel anti-EGFR TKI, har i noen studier vist seg å ha en viss effekt hos pasienter med resistens, men fordelen er marginal. Studier har vist at foreningen av tyrosinkinasedelen av afatinib hos pasienter med resistensmutasjon er 100 ganger mindre sterk enn foreningen i celler med anti-EGFR-aktiverende mutasjoner. Prekliniske studier har vist at hemming av IL-6-reseptoraktivering og aktivering av JAK1/STAT3-veien overvinner motstand og sensibiliserer igjen de cellene med EGFR-resistensmutasjon.

Metformin er et medikament som har blitt brukt i flere år for å behandle diabetes mellitus og metabolsk syndrom, det er generelt godt tolerert. Flere studier siden 1910 har antydet at pasienter med diabetes har økt risiko for å utvikle kreft. The American Diabetes Association og The American Cancer Society har kommet til en konsensus som antyder en klar sammenheng for større risiko for kreftforekomst hos diabetespasienter. Svulstene som har blitt studert med mer frekvens er i: tykktarm, endometrium, rektus og bryst. På den annen side har flere epidemiologiske og case- og kontrollstudier antydet at bruk av metformin reduserer risikoen for å utvikle kreft med opptil 30 % med en hazard ratio (HR) på 0,77 (0,64-0,92) og risikoen for kreftspesifikk død med en HR på 0,67 (0,53-0,85). Slik beskyttende effekt har blitt sett i alle typer kreft, men har blitt mer studert ved bryst-, mage- og tarmkreft.

Effekten av metformin som kjemo-forebygging er gjenstand for debatt, men det er mer informasjon om bruken som adjuvans i behandlingen av lungekreft, i kombinasjon med kjemoterapi eller målmolekylær terapi. Prekliniske studier på mus har vist at bruk av metformin per os kan redusere den nødvendige dosen av kjemoterapi og kan forlenge tumorremisjon. Metformin, ved å hemme reparasjons- og anti-apoptosemekanismer, øker følsomheten for kjemoterapi, spesielt for platina. Studier som involverer metformin, paklitaksel, karboplatin og doksorubicin, har vist å ha en effekt i tumorregresjon og forebygging av tilbakefall opptil fire ganger effekten av monoterapi i xenograftmodeller i cellulære linjer av lunge- og prostatakreft. Retrospektive studier har funnet en fordel i progresjonsfri overlevelse og global overlevelse hos diabetespasienter med NSCLC, som også behandles med metformin.

T790M-mutasjon og MET-amplifikasjon er de viktigste resistensmekanismene mot anti-EGFR TKI, andre mekanismer som epitel-mesenkymal overgang (EMT) av TGF-β er resistensmekanismer. TGF-β induserer også aktivering av IL-6 og parakrin aktivering av reseptoren (IL-6R) og samtidig aktivering av pathway JAK1/STAT3 og celleimmortalisering. Prekliniske studier med cellulære linjer av lungekreft med anti-EGFR-ervervet-resistensbehandling viser at metformin forhindrer transkripsjon av faktorer som aktiverer epitel-mesenkymal overgang, hemmer TGF-β, og dermed hemmer IL-6/JAK1/STAT3-veien, og overvinner anti-EGFR TKI-resistens hos pasienter med T790M-resistensmutasjon, in vitro og in vivo. En fersk studie rapporterer at bruk av metformin i kombinasjon med gefitinib kan øke effekten av sistnevnte, og viser anti-proliferativ og pro-apoptotisk effekt i cellulære linjer av NSCLC. Andre studier har vist, ved Western-blot, en reduksjon i nivåer av fosforylering og aktivering av vekstveier MAPK, AKT og mTOR ved bruk av metformin, funnet i prekliniske studier. For tiden gjennomføres en fase I/II-studie for å bestemme effektiv dose, sikkerhet og bakre aktivitet av metformin i kombinasjon med erlotinib som andrelinjebehandling hos pasienter med NSCLC uten EGFR-mutasjon.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere den progresjonsfrie overlevelsesperioden hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft i behandling med TKI og metformin versus TKI alene. De sekundære målene er responsraten, global overlevelse, livskvalitet, sikkerhet, samt å bestemme endringen av ernæringsparametre knyttet til kombinert bruk av TKI og metformin.

I tillegg til de sekundære målene ønsker vi å finne nye kandidatmarkører i tumorkarakteristikkene for å forutsi antitumoraktivitet, samt søket etter serumbiomarkører; blant annet vil vi analysere EGFR-mutasjoner (ekson 18-21-mutasjoner), IL-6, IGF-1, samt bestemmelse av LKB-1-molekylekspresjon i tumorvev. Vi vil assosiere den prognostiske og potensielle rollen som mulige biomarkører.