Metformin Plus TKI Použití u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Rakovina plic je první příčinou úmrtí u mužů a žen a představuje 28 % a 26 % registrovaných úmrtí na celém světě. Mezi pacienty s tímto onemocněním má nejméně 80 % nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) a 60 % pacientů je diagnostikováno, když již mají lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Režimy terapie NSCLC závisí na stadiu onemocnění a mohou vyžadovat chirurgický zákrok, chemoterapii, radioterapii nebo jejich kombinaci. Míra přežití po 5 letech je nízká u pacientů ve stádiu II a III onemocnění, s variací od 30 % do 5 %, což znamená, že je zapotřebí zlepšení terapie.

Pokroky v molekulární biologii rakoviny vedly k objevu několika molekulárních cílů a vývoji nových cílových terapií. Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) se podílí na vývoji a progresi několika typů rakoviny, včetně NSCLC. Navzdory klinickému úspěchu s různými inhibitory specifických domén tyrosinkinázy (TKI) však většina pacientů zpočátku na tato léčiva reaguje, ale nakonec se u nich po průměrné době 10 měsíců vyvine rezistence. K překonání terapeutické rezistence vůči EGFR-TKI a ke zlepšení přežití pacientů s NSCLC jsou tedy naléhavě nutné inovativní léčebné strategie.

V poslední době je metformin spojován se snížením globálního rizika výskytu a mortality různých typů rakoviny díky svým protinádorovým vlastnostem. U specifických typů rakoviny prokázaly retrospektivní studie klinický přínos použití metforminu v kombinaci s léčbou rakoviny.

Pacienti s NSCLC s pozitivními mutacemi EGFR jsou vysoce citliví na specifické anti-EGFR tyrozinkinázové inhibitory, nicméně u většiny pacientů, kteří zpočátku reagují na tyto cílové terapie, se během léčby objeví progrese onemocnění, což je známé jako získaná rezistence . Získaná rezistence k cílovým terapiím byla nejprve studována u pacientů s chronickou myeloidní leukémií s translokací BCR-ABL léčených Imitanibem, inhibitorem aberantní kinázy BCR-ABL. Díky výzkumu byly objeveny mutace spojené s rezistencí na léčbu TKI u NSCLC s pozitivními mutacemi EGFR. V několika studiích byly nalezeny další mutace v kinázové doméně a v KRAS u pacientů se získanou rezistencí na gefitinib nebo erlotinib. Pomocí PCR bylo zjištěno, že u 50 % pacientů s rezistencí na TKI se vyvine specifická mutace v exonu 20 (T790M). Mechanismus, kterým se u ostatních 50 % pacientů vyvine rezistence na anti-EGFR TKI, však zatím není znám. Některé studie nalezly fokální amplifikaci MET protoonkogenu u 22 % pacientů se získanou rezistencí na gefitinib. Navrhovaný mechanismus spočívá v tom, že amplifikace MET podporuje rezistenci aktivací PI3K dráhy závislé na HER3. Nicméně existuje jen málo studií s malým počtem pacientů o amplifikaci MET jako mechanismu rezistence.

Na druhé straně existují pacienti, kteří mají tuto mutaci rezistence od první prezentace nebo de novo. Mutace T790M může být přítomna před expozicí TKI a obecně se vyskytuje u jiných aktivačních mutací v EGFR (delece exonu 19 a bodová mutace L858R). Míra odpovědi 8 % byla hlášena u pacientů léčených gefitinibem nebo erlotinibem, jejichž mutace T790M byla v době diagnózy pozitivní, s přežitím bez progrese 2 měsíce a mediánem globálního přežití 16 měsíců.

Navzdory pokrokům v léčbě zvýšil počet odpovědí a přežití bez progrese s anti-EGFR TKI u pacientů s přítomností aktivačních mutací, u většiny z nich se vyvinou mutace rezistence (T790M) a progrese onemocnění. U pacientů, kteří progredují z první generace anti-EGFR TKI, jako je erlotinib a gefitinib, neexistuje žádná standardní léčba. Některé studie používaly afatinib jako terapii druhé linie u pacientů s progresí, přičemž zjistily přínos v přežití bez progrese, míra kontroly onemocnění až do 58 % a oddálení rozvoje asociovaných symptomů rakoviny plic, čímž se zlepšila kvalita života pacientů léčených afatinibem.

Získaná rezistence se vyvine v průměrné době 9 až 13 měsíců a 50 % až 60 % bude sekundárních po rozvoji mutace rezistence T790M.

Molekulární mechanismy, které vytvářejí získanou rezistenci k anti-EGFR TKI, nejsou zcela jasné. Víme, že asi 50 % případů je způsobeno získanou mutací v EGFR T790M a nižší procento amplifikací onkogenu MET, nicméně existují i ​​jiné navrhované molekulární mechanismy, jako je aktivace mezenchymálně-epiteliálního přechodu. Ten se týká změn ve fenotypu epiteliálních buněk na buňky s fenotypem mezenchymálních buněk, což vede ke zvýšení motility, proliferace a metastázování nádorových buněk. Bylo navrženo, že epiteliální mezenchymální (EMT) je spojen s citlivostí na chemoterapii a TKI. K překonání rezistence na první generaci anti-EGFR TKI je nutné nalézt účinnou terapii pro pacienty, u kterých se rozvine mutace rezistence T790M. Afatinib jako ireverzibilní anti-EGFR TKI druhé generace prokázal v některých studiích jistý účinek u pacientů s rezistencí, nicméně přínos je marginální. Studie ukázaly, že spojení tyrozinkinázové části afatinibu u pacientů s mutací rezistence je 100krát méně silné než spojení v buňkách s anti-EGFR aktivujícími mutacemi. Preklinické studie prokázaly, že inhibice aktivace receptoru IL-6 a aktivace dráhy JAK1/STAT3 překonává rezistenci a znovu senzibilizuje buňky s mutací rezistence EGFR.

Metformin je lék, který se již několik let používá k léčbě diabetes mellitus a metabolického syndromu, je obecně dobře snášen. Několik studií od roku 1910 naznačuje, že pacienti s diabetem mají zvýšené riziko vzniku rakoviny. American Diabetes Association a The American Cancer Society dospěly ke konsenzu, který naznačuje jasnou souvislost s vyšším rizikem výskytu rakoviny u diabetických pacientů. Nádory, které byly studovány častěji, jsou v: tlustém střevě, endometriu, konečníku a prsu. Na druhé straně několik epidemiologických a případových a kontrolních studií naznačilo, že užívání metforminu snižuje riziko vzniku rakoviny až o 30 % s poměrem rizik (HR) 0,77 (0,64-0,92) a rizikem úmrtí specifického pro rakovinu s HR 0,67 (0,53-0,85). Takový ochranný účinek byl pozorován u všech druhů rakoviny, ale byl více studován u rakoviny prsu, gastrointestinálního traktu a plic.

Účinek metforminu jako chemoprevence je předmětem diskuse, nicméně existuje více informací o jeho použití jako adjuvans v léčbě rakoviny plic, v kombinaci s chemoterapií nebo cílovou molekulární terapií. Předklinické studie na myších prokázaly, že použití metforminu per os může snížit nezbytnou dávku chemoterapie a může prodloužit remisi nádoru. Metformin inhibicí reparačních a antiapoptózových mechanismů zvyšuje citlivost na chemoterapii, zejména na platinu. Studie, které zahrnují metformin, paklitaxel, karboplatinu a doxorubicin, prokázaly, že mají až čtyřnásobný účinek na regresi nádoru a prevenci recidivy v porovnání s monoterapií u modelů s xenoimplantáty u buněčných linií rakoviny plic a prostaty. Retrospektivní studie zjistily přínos v přežití bez progrese a v globálním přežití u diabetických pacientů s NSCLC, kteří jsou také léčeni metforminem.

Mutace T790M a amplifikace MET jsou hlavními mechanismy rezistence vůči anti-EGFR TKI, další mechanismy, jako je epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT) prostřednictvím TGF-β, jsou mechanismy rezistence. TGF-β také indukuje aktivaci IL-6 a parakrinní aktivaci receptoru (IL-6R) a současně aktivaci dráhy JAK1/STAT3 a imortalizaci buněk. Předklinické studie s buněčnými liniemi rakoviny plic s léčbou získanou rezistencí anti-EGFR ukazují, že metformin zabraňuje transkripci faktorů, které aktivují epiteliálně-mezenchymální přechod, inhibuje TGF-β, čímž inhibuje dráhu IL-6/JAK1/STAT3 a překonává anti-EGFR TKI rezistence u pacientů s mutací rezistence T790M, in vitro a in vivo. Nedávná studie uvádí, že použití metforminu v kombinaci s gefitinibem může zvýšit účinnost gefitinibu, což ukazuje antiproliferativní a proapoptotický účinek v buněčných liniích NSCLC. Jiné studie prokázaly, pomocí Western-blotu, snížení hladin fosforylace a aktivace růstových drah MAPK, AKT a mTOR při použití metforminu, zjištěné v preklinických studiích. V současné době probíhá studie fáze I/II ke stanovení účinné dávky, bezpečnosti a posteriorně aktivity metforminu v kombinaci s erlotinibem jako terapie druhé linie u pacientů s NSCLC bez mutace EGFR.

Hlavním cílem této studie je zhodnotit dobu přežití bez progrese u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic při léčbě TKI a metforminem oproti samotnému TKI. Sekundárními cíli jsou míra odezvy, globální přežití, kvalita života, bezpečnost a také stanovení změny nutričních parametrů spojených s kombinovaným užíváním TKI a metforminu.

Kromě sekundárních cílů chceme najít nové kandidátní markery v nádorových charakteristikách pro predikci protinádorové aktivity, stejně jako hledání sérových biomarkerů; mezi nimiž budeme analyzovat mutace EGFR (mutace exonu 18-21), IL-6, IGF-1 a také stanovení exprese molekul LKB-1 v nádorové tkáni. Prognostickou a potenciální roli spojíme jako možné biomarkery.