Stosowanie metforminy plus TKI u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Rak płuc jest pierwszą przyczyną zgonów mężczyzn i kobiet, odpowiadając odpowiednio za 28% i 26% zarejestrowanych zgonów na całym świecie. Wśród pacjentów z tą chorobą co najmniej 80% ma niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), a u 60% pacjentów diagnozę rozpoznaje się już u nich z chorobą miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami. Schematy leczenia NSCLC zależą od stadium choroby i mogą wymagać operacji, chemioterapii, radioterapii lub ich kombinacji. Odsetek przeżyć 5-letnich jest niski dla pacjentów w II i III stopniu zaawansowania choroby, wahając się od 30% do 5%, co oznacza, że ​​konieczna jest poprawa terapii.

Postępy w biologii molekularnej raka doprowadziły do ​​odkrycia kilku celów molekularnych i opracowania nowych terapii celowanych. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) bierze udział w rozwoju i progresji kilku rodzajów raka, w tym NSCLC. Jednak pomimo sukcesu klinicznego z różnymi inhibitorami domeny specyficznej kinazy tyrozynowej (TKI), większość pacjentów początkowo reaguje na te leki, ale ostatecznie rozwija oporność na te leki po przeciętnym okresie 10 miesięcy. Dlatego pilnie potrzebne są innowacyjne strategie leczenia, aby przezwyciężyć oporność terapeutyczną na EGFR-TKI i poprawić przeżywalność pacjentów z NSCLC.

Ostatnio metformina została powiązana ze zmniejszeniem globalnego ryzyka zachorowalności i śmiertelności na różne rodzaje raka, ze względu na jej właściwości przeciwnowotworowe. W określonych typach nowotworów badania retrospektywne wykazały korzyści kliniczne ze stosowania metforminy w połączeniu z leczeniem raka.

Pacjenci z NSCLC z dodatnimi mutacjami EGFR są bardzo wrażliwi na specyficzne inhibitory kinazy tyrozynowej anty-EGFR, jednak u większości pacjentów, którzy początkowo reagują na te terapie celowane, w trakcie leczenia nastąpi progresja choroby, co jest znane jako oporność nabyta . Nabytą oporność na terapie celowane po raz pierwszy badano u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z translokacją BCR-ABL, leczonych imitanibem, inhibitorem nieprawidłowej kinazy BCR-ABL. Dzięki badaniom odkryto mutacje związane z opornością na leczenie TKI w NSCLC z dodatnimi mutacjami EGFR. W kilku badaniach wykryto dodatkowe mutacje w domenie kinazy i KRAS u pacjentów z nabytą opornością na gefitynib lub erlotynib. Za pomocą PCR stwierdzono, że u 50% pacjentów z opornością na TKI rozwija się specyficzna mutacja w eksonie 20 (T790M). Jednak mechanizm, dzięki któremu u pozostałych 50% pacjentów rozwija się oporność na TKI anty-EGFR, nie jest jeszcze znany. Niektóre badania wykazały ogniskową amplifikację protoonkogenu MET u 22% pacjentów z nabytą opornością na gefitynib. Proponowany mechanizm polega na tym, że amplifikacja MET sprzyja oporności poprzez aktywację szlaku PI3K zależnego od HER3. Niemniej jednak istnieje niewiele badań dotyczących niewielkiej liczby pacjentów dotyczących amplifikacji MET jako mechanizmu oporności.

Z drugiej strony są pacjenci, którzy mają tę mutację oporności od pierwszej prezentacji lub de novo. Mutacja T790M może być obecna przed ekspozycją na TKI i generalnie występuje wraz z innymi mutacjami aktywującymi w EGFR (delecja eksonu 19 i punktowa mutacja L858R). Zgłoszono odsetek odpowiedzi wynoszący 8% u pacjentów leczonych gefitynibem lub erlotynibem, u których mutacja T790M była pozytywna w momencie rozpoznania, z przeżyciem wolnym od progresji wynoszącym 2 miesiące i medianą całkowitego przeżycia wynoszącą 16 miesięcy.

Pomimo postępów w leczeniu, które zwiększyły odsetek odpowiedzi i przeżycie wolne od progresji po TKI anty-EGFR u pacjentów z obecnością mutacji aktywujących, u większości z nich rozwiną się mutacje oporności (T790M) i progresja choroby. Nie ma standardowego leczenia pacjentów, u których doszło do progresji po TKI anty-EGFR pierwszej generacji, takich jak erlotynib i gefitynib. W niektórych badaniach stosowano afatynib jako terapię drugiego rzutu u pacjentów z progresją, uzyskując korzyści w postaci przeżycia wolnego od progresji, wskaźnika kontroli choroby do 58% i opóźnienia rozwoju objawów towarzyszących rakowi płuca, poprawiając w ten sposób jakość życia pacjentów leczonych afatynibem.

Oporność nabyta rozwinie się w średnim czasie od 9 do 13 miesięcy, a 50% do 60% będzie wtórne do rozwoju mutacji oporności T790M.

Mechanizmy molekularne generujące nabytą oporność na TKI anty-EGFR nie są do końca jasne. Wiemy, że około 50% przypadków jest spowodowanych nabytą mutacją w genie EGFR T790M, a niższy odsetek przez amplifikację onkogenu MET, niemniej jednak istnieją inne proponowane mechanizmy molekularne, takie jak aktywacja przejścia mezenchymalno-nabłonkowego. To ostatnie odnosi się do zmiany fenotypu komórek nabłonkowych na komórki o fenotypie komórek mezenchymalnych, skutkujące wzrostem ruchliwości, proliferacją i przerzutowaniem komórek nowotworowych. Zaproponowano, że nabłonkowo-mezenchymalny (EMT) jest związany z wrażliwością na chemioterapię i TKI. Aby przezwyciężyć oporność na TKI anty-EGFR pierwszej generacji, konieczne jest znalezienie skutecznej terapii dla pacjentów, u których rozwinie się mutacja oporności T790M. W niektórych badaniach wykazano, że afatynib, jako nieodwracalny TKI anty-EGFR drugiej generacji, ma pewne działanie u pacjentów z opornością, jednak korzyści są marginalne. Badania wykazały, że połączenie części kinazy tyrozynowej afatynibu u pacjentów z mutacją oporności jest 100 razy słabsze niż połączenie w komórkach z mutacjami aktywującymi anty-EGFR. Badania przedkliniczne wykazały, że hamowanie aktywacji receptora IL-6 i aktywacji szlaku JAK1/STAT3 przezwycięża oporność i ponownie uwrażliwia komórki z mutacją oporności na EGFR.

Metformina jest lekiem stosowanym od kilku lat w leczeniu cukrzycy i zespołu metabolicznego, ogólnie jest dobrze tolerowana. Kilka badań przeprowadzonych od 1910 roku sugerowało, że pacjenci z cukrzycą są narażeni na zwiększone ryzyko zachorowania na raka. American Diabetes Association i American Cancer Society doszły do ​​konsensusu, który sugeruje wyraźny związek z większym ryzykiem zachorowania na raka u pacjentów z cukrzycą. Częściej badano nowotwory: okrężnicy, endometrium, odbytnicy i piersi. Z drugiej strony, kilka badań epidemiologicznych, przypadków i badań kontrolnych sugeruje, że stosowanie metforminy zmniejsza ryzyko zachorowania na raka nawet o 30% przy współczynniku ryzyka (HR) wynoszącym 0,77 (0,64-0,92) i ryzyku zgonu z powodu nowotworu z powodu HR 0,67 (0,53-0,85). Takie działanie ochronne zaobserwowano we wszystkich rodzajach raka, ale było ono bardziej badane w przypadku raka piersi, przewodu pokarmowego i płuc.

Wpływ metforminy jako profilaktyki chemicznej jest przedmiotem dyskusji, jednak więcej informacji dotyczy jej stosowania jako środka wspomagającego w leczeniu raka płuca, w połączeniu z chemioterapią lub celowaną terapią molekularną. Badania przedkliniczne na myszach wykazały, że stosowanie metforminy per os może zmniejszyć niezbędną dawkę chemioterapii i wydłużyć remisję nowotworu. Metformina, hamując mechanizmy naprawcze i antyapoptozowe, zwiększa wrażliwość na chemioterapię, zwłaszcza platynę. Badania z udziałem metforminy, paklitakselu, karboplatyny i doksorubicyny wykazały, że mają one wpływ na regresję nowotworu i zapobieganie nawrotom aż do czterokrotności efektu monoterapii w modelach ksenoprzeszczepów w liniach komórkowych raka płuc i prostaty. Badania retrospektywne wykazały korzyści w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego u pacjentów z cukrzycą i NSCLC, którzy również są leczeni metforminą.

Mutacja T790M i amplifikacja MET to główne mechanizmy oporności na TKI anty-EGFR, inne mechanizmy, takie jak przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) przez TGF-β, są mechanizmami oporności. TGF-β indukuje również aktywację IL-6 i parakrynną aktywację receptora (IL-6R) i jednocześnie aktywację szlaku JAK1/STAT3 i unieśmiertelnianie komórek. Badania przedkliniczne z liniami komórkowymi raka płuca z leczeniem nabytej oporności anty-EGFR wykazały, że metformina zapobiega transkrypcji czynników aktywujących przejście nabłonkowo-mezenchymalne, hamując TGF-β, a tym samym hamując szlak IL-6/JAK1/STAT3, pokonując oporności anty-EGFR na TKI u pacjentów z mutacją oporności T790M, in vitro i in vivo. Niedawne badanie wykazało, że stosowanie metforminy w skojarzeniu z gefitynibem może zwiększać skuteczność tego ostatniego, wykazując działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne w liniach komórkowych NSCLC. Inne badania wykazały, metodą Western-blot, zmniejszenie poziomów fosforylacji i aktywacji szlaków wzrostu MAPK, AKT i mTOR przy użyciu metforminy, stwierdzone w badaniach przedklinicznych. Obecnie prowadzone jest badanie fazy I/II mające na celu określenie skutecznej dawki, bezpieczeństwa i późniejszej aktywności metforminy w skojarzeniu z erlotynibem jako terapii drugiego rzutu u chorych na NDRP bez mutacji EGFR.

Głównym celem pracy jest ocena czasu przeżycia wolnego od progresji choroby u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca leczonych TKI i metforminą w porównaniu z samym TKI. Cele drugorzędne to odsetek odpowiedzi, przeżycie globalne, jakość życia, bezpieczeństwo, a także określenie zmian parametrów żywieniowych związanych z łącznym stosowaniem TKI i metforminy.

Oprócz celów drugorzędnych chcemy znaleźć nowe kandydujące markery w charakterystyce guza, aby przewidzieć aktywność przeciwnowotworową, a także poszukiwać biomarkerów surowicy; wśród których będziemy analizować mutacje EGFR (mutacje eksonów 18-21), IL-6, IGF-1, a także oznaczać ekspresję cząsteczki LKB-1 w tkance nowotworowej. Powiążemy prognostyczną i potencjalną rolę jako możliwych biomarkerów.