Uso de metformina más TKI en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte en hombres y mujeres, representando el 28% y el 26% de las muertes registradas a nivel mundial, respectivamente. Entre los pacientes con esta enfermedad, al menos el 80% tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y el 60% de los pacientes son diagnosticados cuando ya tienen una enfermedad metastásica o localmente avanzada. Los regímenes de terapia de NSCLC dependen de la etapa de la enfermedad y pueden requerir cirugía, quimioterapia, radioterapia o una combinación de estos. La tasa de supervivencia a los 5 años es baja para los pacientes con estadio II y III de la enfermedad, con una variación del 30% al 5%, esto significa que se requiere una mejoría en la terapia.

Los avances en la biología molecular del cáncer han llevado al descubrimiento de varios objetivos moleculares y al desarrollo de nuevas terapias dirigidas. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está involucrado en el desarrollo y la progresión de varios tipos de cáncer, incluido el NSCLC. Sin embargo, a pesar del éxito clínico con diferentes inhibidores del dominio específico de la tirosina quinasa (TKI), la mayoría de los pacientes responden inicialmente a estos medicamentos, pero eventualmente desarrollan resistencia a estos medicamentos después de un período promedio de 10 meses. Por lo tanto, se requieren con urgencia estrategias de tratamiento innovadoras para superar la resistencia terapéutica a los EGFR-TKI y mejorar la supervivencia de los pacientes con NSCLC.

Recientemente, la metformina se ha asociado con la reducción del riesgo global de incidencia y mortalidad de diferentes tipos de cáncer, debido a sus propiedades antitumorales. En tipos específicos de cáncer, los estudios retrospectivos han demostrado un beneficio clínico del uso de metformina en combinación con el tratamiento del cáncer.

Los pacientes con NSCLC con mutaciones positivas de EGFR son altamente sensibles a los inhibidores específicos de la tirosina quinasa anti-EGFR, sin embargo, la mayoría de los pacientes que responden inicialmente a estas terapias diana, presentarán progresión de la enfermedad posteriormente durante el tratamiento, esto se conoce como resistencia adquirida. . La resistencia adquirida a las terapias diana se estudió por primera vez en pacientes con leucemia mieloide crónica con translocación BCR-ABL tratados con imitanib, un inhibidor de la cinasa aberrante BCR-ABL. Gracias a la investigación se han descubierto mutaciones asociadas a la resistencia al tratamiento con TKIs en NSCLC con mutaciones EGFR positivas. Mediante varios estudios, se encontraron mutaciones adicionales en el dominio quinasa y en KRAS en aquellos pacientes con resistencia adquirida a Gefitinib o Erlotinib. Por PCR se encontró que el 50% de los pacientes con resistencia a TKI desarrollan una mutación específica en el exón 20 (T790M). Sin embargo, aún se desconoce el mecanismo por el cual el otro 50% de los pacientes desarrollan resistencia a los TKI anti-EGFR. Algunos estudios han encontrado amplificación focal del protooncogén MET en el 22% de los pacientes con resistencia adquirida a Gefitinib. El mecanismo propuesto es que la amplificación de MET promueve la resistencia mediante la activación de la vía PI3K dependiente de HER3. Sin embargo, existen pocos estudios con pocos pacientes sobre la amplificación de MET como mecanismo de resistencia.

Por otro lado, hay pacientes que presentan esta mutación de resistencia desde la primera presentación, o de novo. La mutación T790M puede estar presente antes de la exposición a TKI y generalmente se encuentra con otras mutaciones activadoras en EGFR (deleción del exón 19 y mutación puntual L858R). Se ha informado una tasa de respuesta del 8% en aquellos pacientes tratados con gefitinib o erlotinib cuya mutación T790M fue positiva en el momento del diagnóstico, con una supervivencia libre de progresión de 2 meses y una mediana de supervivencia global de 16 meses.

A pesar de que los avances en el tratamiento han aumentado la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión con TKI anti-EGFR en pacientes con presencia de mutaciones activadoras, la mayoría de ellos desarrollarán mutaciones de resistencia (T790M) y progresión de la enfermedad. No existe un tratamiento estándar en pacientes que progresan desde un TKI anti-EGFR de primera generación, como erlotinib y gefitinib. Algunos estudios han utilizado afatinib como terapia de segunda línea en pacientes que presentaban progresión, encontrando un beneficio en la supervivencia libre de progresión, tasa de control de la enfermedad de hasta el 58% y retraso en el desarrollo de síntomas asociados al cáncer de pulmón, mejorando así la calidad de vida de los pacientes. tratados con afatinib.

La resistencia adquirida se desarrollará en un tiempo medio de 9 a 13 meses y del 50% al 60% será secundaria al desarrollo de la mutación de resistencia T790M.

Los mecanismos moleculares que generan la resistencia adquirida a los TKI anti-EGFR no están del todo claros. Sabemos que alrededor del 50% de los casos son causados ​​por una mutación adquirida en el EGFR T790M y un porcentaje menor por la amplificación del oncogén MET, sin embargo, existen otros mecanismos moleculares propuestos, como la activación de la transición mesenquimatosa-epitelial. Este último, se refiere a cambios en el fenotipo de células epiteliales a células con fenotipo de células mesenquimales, resultando en aumento de la motilidad, proliferación y metástasis de las células tumorales. Se ha propuesto que la epitelio-mesénquima (EMT) está asociada con la sensibilidad a la quimioterapia y los inhibidores de la tirosina quinasa. Es necesario encontrar una terapia eficaz para los pacientes que desarrollan la mutación de resistencia T790M para superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa anti-EGFR de primera generación. Afatinib, como TKI anti-EGFR irreversible de segunda generación, ha demostrado en algunos estudios tener cierto efecto en pacientes con resistencia, sin embargo, el beneficio es marginal. Los estudios han demostrado que la unión de la porción de tirosina quinasa de afatinib en pacientes con mutación de resistencia es 100 veces menos fuerte que la unión en células con mutaciones activadoras anti-EGFR. Los estudios preclínicos han demostrado que la inhibición de la activación del receptor de IL-6 y la activación de la vía JAK1/STAT3 supera la resistencia y sensibiliza nuevamente a aquellas células con mutación de resistencia a EGFR.

La metformina es un medicamento que se ha utilizado durante varios años para tratar la diabetes mellitus y el síndrome metabólico, generalmente es bien tolerado. Varios estudios desde 1910 han sugerido que los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer. La Asociación Estadounidense de Diabetes y la Sociedad Estadounidense del Cáncer han llegado a un consenso que sugiere una clara asociación para un mayor riesgo de incidencia de cáncer en pacientes diabéticos. Los tumores que se han estudiado con más frecuencia se encuentran en: colon, endometrio, recto y mama. Por otro lado, varios estudios epidemiológicos y de casos y controles han sugerido que el uso de metformina disminuye el riesgo de desarrollar cáncer hasta en un 30% con una razón de riesgo (HR) de 0,77 (0,64-0,92) y riesgo de muerte por cáncer específico con una HR de 0,67 (0,53-0,85). Este efecto protector se ha visto en todo tipo de cáncer, pero se ha estudiado más en el cáncer de mama, gastrointestinal y de pulmón.

El efecto de la metformina como quimioprevención está sujeto a debate, sin embargo, hay más información sobre su uso como adyuvante en el tratamiento del cáncer de pulmón, en combinación con quimioterapia o terapia molecular diana. Los estudios preclínicos en ratones han demostrado que el uso de metformina por vía oral puede disminuir la dosis necesaria de quimioterapia y puede prolongar la remisión del tumor. La metformina, al inhibir los mecanismos de reparación y antiapoptosis, aumenta la sensibilidad a la quimioterapia, especialmente al platino. Estudios que involucran metformina, paclitaxel, carboplatino y doxorrubicina, han demostrado tener un efecto en la regresión tumoral y prevención de recurrencias hasta cuatro veces el efecto de la monoterapia en modelos de xenoinjertos en líneas celulares de cáncer de pulmón y próstata. Los estudios retrospectivos han encontrado un beneficio en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes diabéticos con NSCLC, que también reciben tratamiento con metformina.

La mutación T790M y la amplificación de MET son los principales mecanismos de resistencia a TKI anti-EGFR, otros mecanismos como la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT) por TGF-β son mecanismos de resistencia. TGF-β también induce la activación de IL-6 y la activación paracrina del receptor (IL-6R) y al mismo tiempo la activación de la vía JAK1/STAT3 y la inmortalización celular. Estudios preclínicos con líneas celulares de cáncer de pulmón con tratamiento de resistencia adquirida anti-EGFR muestran que la metformina previene la transcripción de factores que activan la transición epitelio-mesenquimatosa, inhibiendo el TGF-β, inhibiendo así la vía IL-6/JAK1/STAT3, superando resistencia anti-EGFR TKI en pacientes con mutación de resistencia T790M, in vitro e in vivo. Un estudio reciente informa que el uso de metformina en combinación con gefitinib puede aumentar la eficacia de este último, mostrando un efecto antiproliferativo y proapoptótico en líneas celulares de NSCLC. Otros estudios han demostrado, por Western-blot, una disminución en los niveles de fosforilación y activación de las vías de crecimiento MAPK, AKT y mTOR con el uso de metformina, encontrada en estudios preclínicos. Actualmente, se está llevando a cabo un estudio de fase I/II para determinar la dosis efectiva, la seguridad y posteriormente la actividad de metformina en combinación con erlotinib como terapia de segunda línea en pacientes con NSCLC sin mutación EGFR.

El objetivo principal de este estudio es evaluar el período de supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado en tratamiento con TKI y metformina frente a TKI solo. Los objetivos secundarios son la tasa de respuesta, la supervivencia global, la calidad de vida, la seguridad, así como determinar la alteración de los parámetros nutricionales asociados al uso combinado de TKI y metformina.

Además de los objetivos secundarios, queremos encontrar nuevos marcadores candidatos en las características del tumor para predecir la actividad antitumoral, así como la búsqueda de biomarcadores séricos; entre las que analizaremos mutaciones de EGFR (mutaciones exón 18-21), IL-6, IGF-1, así como la determinación de la expresión de la molécula LKB-1 en tejido tumoral. Asociaremos el papel pronóstico y potencial como posibles biomarcadores.