Uso de metformina mais TKI em pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas

O câncer de pulmão é a primeira causa de morte em homens e mulheres, representando 28% e 26% das mortes registradas no mundo, respectivamente. Entre os pacientes com esta doença, pelo menos 80% têm câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), e 60% dos pacientes são diagnosticados quando já apresentam uma doença localmente avançada ou metastática. Os regimes de terapia do NSCLC dependem do estágio da doença e podem exigir cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou uma combinação destes. A taxa de sobrevida em 5 anos é baixa para pacientes com estágio II e III da doença, variando de 30% a 5%, o que significa que é necessária uma melhora na terapia.

Os avanços na biologia molecular do câncer levaram à descoberta de vários alvos moleculares e ao desenvolvimento de novas terapias alvo. O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) está envolvido no desenvolvimento e progressão de vários tipos de câncer, incluindo NSCLC. No entanto, apesar do sucesso clínico com diferentes inibidores de domínio específico da tirosina quinase (TKIs), a maioria dos pacientes responde a essas drogas inicialmente, mas eventualmente desenvolve resistência a essas drogas após um período médio de 10 meses. Assim, estratégias inovadoras de tratamento são necessárias com urgência para superar a resistência terapêutica aos EGFR-TKIs e melhorar a sobrevida de pacientes com NSCLC.

Recentemente, a metformina tem sido associada à redução do risco global de incidência e mortalidade de diferentes tipos de câncer, devido às suas propriedades antitumorais. Em tipos específicos de câncer, estudos retrospectivos demonstraram um benefício clínico do uso de metformina combinado com o tratamento do câncer.

Pacientes com CPNPC com mutações EGFR positivas são altamente sensíveis a inibidores específicos de tirosina quinase anti-EGFR, porém, a maioria dos pacientes que inicialmente respondem a essas terapias-alvo, apresentará progressão da doença posteriormente durante o tratamento, isto é conhecido como resistência adquirida . A resistência adquirida às terapias-alvo foi estudada pela primeira vez em pacientes com leucemia mielóide crônica com translocação BCR-ABL tratados com Imitanib, um inibidor da quinase aberrante BCR-ABL. Graças à pesquisa, foram descobertas mutações associadas à resistência ao tratamento com TKIs em NSCLC com mutações EGFR positivas. Por vários estudos, mutações adicionais foram encontradas no domínio quinase e no KRAS naqueles pacientes com resistência adquirida ao Gefitinib ou Erlotinib. Por PCR constatou-se que 50% dos pacientes com resistência ao TKI desenvolvem uma mutação específica no exon 20 (T790M). No entanto, o mecanismo pelo qual os outros 50% dos pacientes desenvolvem resistência ao anti-EGFR TKI ainda é desconhecido. Alguns estudos encontraram amplificação focal do proto-oncogênio MET em 22% dos pacientes com resistência adquirida ao Gefitinib. O mecanismo proposto é que a amplificação do MET promove resistência pela ativação da via PI3K dependente de HER3. No entanto, existem poucos estudos com poucos pacientes sobre a amplificação do MET como mecanismo de resistência.

Por outro lado, existem pacientes que apresentam essa mutação de resistência desde a primeira apresentação, ou de novo. A mutação T790M pode estar presente antes da exposição ao TKI e geralmente é encontrada com outras mutações ativadoras no EGFR (deleção do exon 19 e mutação pontual L858R). Uma taxa de resposta de 8% foi relatada naqueles pacientes tratados com gefitinibe ou erlotinibe cuja mutação T790M era positiva no momento do diagnóstico, com sobrevida livre de progressão de 2 meses e mediana de sobrevida global de 16 meses.

Apesar dos avanços no tratamento terem aumentado a taxa de resposta e a sobrevida livre de progressão com anti-EGFR TKI em pacientes com presença de mutações ativadoras, a maioria deles desenvolverá mutações de resistência (T790M) e progressão da doença. Não há tratamento padrão em pacientes que progridem de um anti-EGFR TKI de primeira geração, como erlotinibe e gefitinibe. Alguns estudos têm utilizado o afatinibe como terapia de segunda linha em pacientes que tiveram progressão, encontrando benefício na sobrevida livre de progressão, taxa de controle da doença de até 58% e retardo no desenvolvimento de sintomas associados ao câncer de pulmão, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes tratados com afatinibe.

A resistência adquirida se desenvolverá em um tempo médio de 9 a 13 meses e os 50% a 60% serão secundários ao desenvolvimento da mutação de resistência T790M.

Os mecanismos moleculares que geram resistência adquirida ao anti-EGFR TKI não estão completamente esclarecidos. Sabemos que cerca de 50% dos casos são causados ​​por uma mutação adquirida no EGFR T790M e uma porcentagem menor por amplificação do oncogene MET, porém, existem outros mecanismos moleculares propostos, como a ativação da transição mesenquimal-epitelial. Este último, refere-se a alterações no fenótipo de células epiteliais para células com fenótipo de células mesenquimais, resultando em aumento da motilidade, proliferação e metástase de células tumorais. Tem sido proposto que o epitélio-mesenquimal (EMT) está associado à sensibilidade à quimioterapia e TKI. Encontrar uma terapia eficaz para pacientes que desenvolvem a mutação de resistência T790M é necessário para superar a resistência ao anti-EGFR TKI de primeira geração. O afatinibe, como um anti-EGFR TKI irreversível de segunda geração, demonstrou em alguns estudos ter certo efeito em pacientes com resistência, no entanto, o benefício é marginal. Estudos demonstraram que a união da porção tirosina quinase do afatinibe em pacientes com mutação de resistência é 100 vezes menos forte que a união em células com mutações ativadoras anti-EGFR. Estudos pré-clínicos demonstraram que a inibição da ativação do receptor de IL-6 e ativação da via JAK1/STAT3 supera a resistência e sensibiliza novamente as células com mutação de resistência ao EGFR.

A metformina é um fármaco que vem sendo utilizado há vários anos no tratamento do diabetes mellitus e da síndrome metabólica, sendo geralmente bem tolerado. Vários estudos desde 1910 sugeriram que pacientes com diabetes têm maior risco de desenvolver câncer. A American Diabetes Association e a American Cancer Society chegaram a um consenso que sugere uma associação clara para maior risco de incidência de câncer em pacientes diabéticos. Os tumores que têm sido estudados com mais frequência são os de: cólon, endométrio, reto e mama. Por outro lado, vários estudos epidemiológicos e de casos e controles sugeriram que o uso de metformina diminui o risco de desenvolver câncer em até 30% com uma taxa de risco (HR) de 0,77 (0,64-0,92) e risco de morte específica por câncer com um HR de 0,67 (0,53-0,85). Esse efeito protetor foi observado em todos os tipos de câncer, mas tem sido mais estudado no câncer de mama, gastrointestinal e pulmonar.

O efeito da metformina como quimioprevenção é motivo de debate, porém, há mais informações sobre seu uso como adjuvante no tratamento do câncer de pulmão, em combinação com quimioterapia ou terapia molecular alvo. Estudos pré-clínicos em camundongos demonstraram que o uso de metformina per os pode diminuir a dosagem necessária de quimioterapia e prolongar a remissão do tumor. A metformina, por inibir os mecanismos de reparação e anti-apoptose, aumenta a sensibilidade à quimioterapia, principalmente à platina. Estudos envolvendo metformina, paclitaxel, carboplatina e doxorrubicina demonstraram ter efeito na regressão tumoral e prevenção de recorrências até quatro vezes maior que o efeito da monoterapia em modelos de xenoenxerto em linhagens celulares de câncer de pulmão e próstata. Estudos retrospectivos encontraram um benefício na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global em pacientes diabéticos com NSCLC, que também são tratados com metformina.

A mutação T790M e a amplificação do MET são os principais mecanismos de resistência ao TKI anti-EGFR, outros mecanismos como a transição epitelial-mesenquimal (EMT) pelo TGF-β são mecanismos de resistência. O TGF-β também induz a ativação da IL-6 e ativação parácrina do receptor (IL-6R) e ao mesmo tempo a ativação da via JAK1/STAT3 e a imortalização celular. Estudos pré-clínicos com linhagens celulares de câncer de pulmão com tratamento de resistência adquirida anti-EGFR mostram que a metformina impede a transcrição de fatores que ativam a transição epitelial-mesenquimal, inibindo o TGF-β, inibindo assim a via IL-6/JAK1/STAT3, superando resistência anti-EGFR TKI em pacientes com mutação de resistência T790M, in vitro e in vivo. Um estudo recente relata que o uso de metformina em combinação com gefitinibe pode aumentar a eficácia deste último, mostrando efeito antiproliferativo e pró-apoptótico em linhagens celulares de NSCLC. Outros estudos demonstraram, por Western-blot, diminuição dos níveis de fosforilação e ativação das vias de crescimento MAPK, AKT e mTOR com o uso de metformina, encontrados em estudos pré-clínicos. Atualmente, um estudo de fase I/II está sendo realizado para determinar a dose efetiva, a segurança e, posteriormente, a atividade da metformina em combinação com erlotinib como terapia de segunda linha em pacientes com NSCLC sem mutação EGFR.

O principal objetivo deste estudo é avaliar o período de sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado em tratamento com TKIs e metformina versus TKI sozinho. Os objetivos secundários são a taxa de resposta, sobrevida global, qualidade de vida, segurança, bem como determinar a alteração dos parâmetros nutricionais associados ao uso combinado de TKIs e metformina.

Além dos objetivos secundários, pretende-se encontrar novos candidatos a marcadores nas características tumorais para predizer a atividade antitumoral, bem como a busca de biomarcadores séricos; entre as quais analisaremos as mutações do EGFR (exon 18-21 mutações), IL-6, IGF-1, bem como a determinação da expressão da molécula LKB-1 no tecido tumoral. Vamos associar o papel prognóstico e potencial como possíveis biomarcadores.