Применение метформина плюс ИТК у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Рак легкого является первой причиной смерти мужчин и женщин, на его долю приходится 28% и 26% зарегистрированных смертей во всем мире соответственно. Среди пациентов с этим заболеванием не менее 80% имеют немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), а у 60% пациентов диагноз ставится, когда у них уже есть местно-распространенное или метастатическое заболевание. Схемы терапии НМРЛ зависят от стадии заболевания и могут потребовать хирургического вмешательства, химиотерапии, лучевой терапии или их комбинации. Выживаемость в течение 5 лет низкая у больных со II и III стадиями заболевания, с вариацией от 30% до 5%, что означает необходимость улучшения терапии.

Достижения в области молекулярной биологии рака привели к открытию нескольких молекулярных мишеней и разработке новых целевых методов лечения. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) участвует в развитии и прогрессировании нескольких типов рака, включая НМРЛ. Однако, несмотря на клинический успех различных ингибиторов специфического домена тирозинкиназы (ИТК), большинство пациентов первоначально реагируют на эти препараты, но в конечном итоге у них развивается резистентность к этим препаратам в среднем через 10 месяцев. Таким образом, срочно требуются инновационные стратегии лечения для преодоления терапевтической резистентности к ИТК EGFR и улучшения выживаемости пациентов с НМРЛ.

В последнее время метформин связывают со снижением глобального риска заболеваемости и смертности от различных видов рака благодаря его противоопухолевым свойствам. При определенных типах рака ретроспективные исследования продемонстрировали клиническую пользу от применения метформина в сочетании с лечением рака.

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с положительными мутациями EGFR очень чувствительны к специфическим ингибиторам тирозинкиназы против EGFR, однако у большинства пациентов, которые первоначально реагируют на эти таргетные методы лечения, в дальнейшем во время лечения будет наблюдаться прогрессирование заболевания, это известно как приобретенная резистентность. . Приобретенная резистентность к таргетной терапии была впервые изучена у больных хроническим миелоидным лейкозом с транслокацией BCR-ABL, получавших лечение ингибитором аберрантной киназы BCR-ABL - имитанибом. Благодаря исследованиям были обнаружены мутации, связанные с устойчивостью к лечению ИТК при НМРЛ с положительными мутациями EGFR. В нескольких исследованиях были обнаружены дополнительные мутации в киназном домене и в KRAS у пациентов с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлотинибу. Методом ПЦР установлено, что у 50% пациентов с резистентностью к ИТК развивается специфическая мутация в экзоне 20 (Т790М). Однако механизм, по которому у остальных 50% пациентов развивается резистентность к анти-EGFR TKI, пока неизвестен. Некоторые исследования обнаружили очаговую амплификацию протоонкогена МЕТ у 22% пациентов с приобретенной устойчивостью к гефитинибу. Предлагаемый механизм заключается в том, что амплификация MET способствует устойчивости путем активации HER3-зависимого пути PI3K. Тем не менее, есть несколько исследований с небольшим количеством пациентов, посвященных усилению МЭТ как механизму резистентности.

С другой стороны, есть пациенты, у которых эта мутация резистентности возникает с момента первого обращения или de novo. Мутация T790M может присутствовать до воздействия TKI и обычно обнаруживается с другими активирующими мутациями в EGFR (делеция экзона 19 и пунктуальная мутация L858R). Сообщалось о частоте ответа 8% у пациентов, получавших гефитиниб или эрлотиниб, у которых мутация T790M была положительной на момент постановки диагноза, с выживаемостью без прогрессирования 2 месяца и медианой общей выживаемости 16 месяцев.

Несмотря на то, что успехи в лечении увеличили частоту ответа и выживаемость без прогрессирования с помощью TKI анти-EGFR у пациентов с наличием активирующих мутаций, у большинства из них будут развиваться резистентные мутации (T790M) и прогрессирование заболевания. Не существует стандартного лечения пациентов с прогрессированием заболевания после применения ИТК против EGFR первого поколения, таких как эрлотиниб и гефитиниб. В некоторых исследованиях афатиниб использовался в качестве терапии второй линии у пациентов с прогрессированием, обнаружив преимущество в выживаемости без прогрессирования, уровень контроля заболевания до 58% и задержку развития симптомов, связанных с раком легких, что улучшало качество жизни пациентов. лечили афатинибом.

Приобретенная устойчивость будет развиваться в среднем от 9 до 13 месяцев, и от 50% до 60% будут вторичными по отношению к развитию резистентной мутации T790M.

Молекулярные механизмы, вызывающие приобретенную устойчивость к TKI против EGFR, не совсем ясны. Мы знаем, что около 50% случаев вызваны приобретенной мутацией в EGFR T790M и меньший процент - амплификации онкогена MET, тем не менее, существуют другие предполагаемые молекулярные механизмы, такие как активация мезенхимально-эпителиального перехода. Последнее относится к изменению фенотипа эпителиальных клеток на клетки с мезенхимальным фенотипом клеток, что приводит к увеличению подвижности, пролиферации и метастазированию опухолевых клеток. Было высказано предположение, что эпителиально-мезенхимальный (ЕМТ) связан с чувствительностью к химиотерапии и ИТК. Поиск эффективной терапии для пациентов, у которых развивается резистентная мутация T790M, необходим для преодоления резистентности к анти-EGFR TKI первого поколения. Афатиниб, как необратимый ИТК против EGFR второго поколения, продемонстрировал в некоторых исследованиях определенный эффект у пациентов с резистентностью, однако это преимущество незначительно. Исследования показали, что соединение тирозинкиназной части афатиниба у пациентов с резистентной мутацией в 100 раз менее прочно, чем соединение в клетках с мутациями, активирующими анти-EGFR. Доклинические исследования показали, что ингибирование активации рецептора IL-6 и активации пути JAK1/STAT3 преодолевает резистентность и снова повышает чувствительность клеток с мутацией резистентности EGFR.

Метформин — препарат, который уже несколько лет используется для лечения сахарного диабета и метаболического синдрома, обычно хорошо переносится. Несколько исследований, проведенных с 1910 года, показали, что у пациентов с диабетом повышен риск развития рака. Американская диабетическая ассоциация и Американское онкологическое общество пришли к консенсусу, который предполагает наличие четкой связи с повышенным риском заболеваемости раком у пациентов с диабетом. Опухоли, которые были изучены с большей частотой, находятся в: толстой кишке, эндометрии, прямой кишке и молочной железе. С другой стороны, несколько эпидемиологических исследований, а также исследований случаев и контролей показали, что применение метформина снижает риск развития рака до 30% с коэффициентом риска (ОР) 0,77 (0,64-0,92) и риском смерти от рака при ЧСС 0,67 (0,53-0,85). Такой защитный эффект наблюдался при всех видах рака, но больше изучен при раке молочной железы, желудочно-кишечного тракта и легких.

Эффект метформина как химиопрофилактического средства является предметом дискуссий, однако имеется больше информации о его использовании в качестве адъюванта при лечении рака легких в сочетании с химиотерапией или таргетной молекулярной терапией. Доклинические исследования на мышах показали, что пероральное применение метформина может снизить необходимую дозу химиотерапии и продлить ремиссию опухоли. Метформин, ингибируя механизмы репарации и антиапоптоза, повышает чувствительность к химиотерапии, особенно к препаратам платины. Исследования с участием метформина, паклитаксела, карбоплатина и доксорубицина продемонстрировали эффект регрессии опухоли и предотвращения рецидивов, в четыре раза превышающий эффект монотерапии в моделях ксенотрансплантата в клеточных линиях рака легкого и простаты. Ретроспективные исследования выявили улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с диабетом и НМРЛ, которые также получали метформин.

Мутация T790M и амплификация MET являются основными механизмами устойчивости к анти-EGFR TKI, другие механизмы, такие как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) под действием TGF-β, являются механизмами устойчивости. TGF-β также индуцирует активацию IL-6 и паракринную активацию рецептора (IL-6R) и в то же время активацию пути JAK1/STAT3 и иммортализацию клеток. Доклинические исследования клеточных линий рака легкого при лечении анти-EGFR приобретенной резистентностью показывают, что метформин предотвращает транскрипцию факторов, активирующих эпителиально-мезенхимальный переход, ингибируя TGF-β, таким образом, ингибируя путь IL-6/JAK1/STAT3, преодолевая резистентность к TKI против EGFR у пациентов с резистентной мутацией T790M, in vitro и in vivo. В недавнем исследовании сообщается, что использование метформина в комбинации с гефитинибом может повышать эффективность последнего, демонстрируя антипролиферативный и проапоптотический эффект в клеточных линиях НМРЛ. Другие исследования показали с помощью вестерн-блоттинга снижение уровней фосфорилирования и активации путей роста MAPK, AKT и mTOR при применении метформина, обнаруженное в доклинических исследованиях. В настоящее время проводится исследование фазы I/II для определения эффективной дозы, безопасности и активности метформина в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии второй линии у пациентов с НМРЛ без мутации EGFR.

Основная цель этого исследования — оценить период выживаемости без прогрессирования у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получающих лечение ИТК и метформином, по сравнению с монотерапией ИТК. Второстепенными целями являются частота ответа, общая выживаемость, качество жизни, безопасность, а также определение изменений параметров питания, связанных с комбинированным применением ИТК и метформина.

Помимо второстепенных целей, мы хотим найти новые маркеры-кандидаты в характеристиках опухоли для прогнозирования противоопухолевой активности, а также поиск сывороточных биомаркеров; среди которых мы проанализируем мутации EGFR (мутации в экзонах 18-21), IL-6, IGF-1, а также определение экспрессии молекулы LKB-1 в опухолевой ткани. Мы свяжем прогностическую и потенциальную роль возможных биомаркеров.