Utilisation de Metformin Plus TKI chez les patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules

Le cancer du poumon est la première cause de décès chez les hommes et les femmes, représentant respectivement 28 % et 26 % des décès enregistrés dans le monde. Parmi les patients atteints de cette maladie, au moins 80 % ont un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et 60 % des patients sont diagnostiqués alors qu'ils ont déjà une maladie localement avancée ou métastatique. Les schémas thérapeutiques du CBNPC dépendent du stade de la maladie et peuvent nécessiter une intervention chirurgicale, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une combinaison de ceux-ci. Le taux de survie à 5 ans est faible pour les patients aux stades II et III de la maladie, avec une variation de 30% à 5%, cela signifie qu'une amélioration de la thérapeutique est nécessaire.

Les progrès de la biologie moléculaire du cancer ont permis de découvrir plusieurs cibles moléculaires et de développer de nouvelles thérapies ciblées. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est impliqué dans le développement et la progression de plusieurs types de cancer, dont le NSCLC. Cependant, malgré le succès clinique avec différents inhibiteurs du domaine spécifique de la tyrosine kinase (ITK), la plupart des patients répondent initialement à ces médicaments, mais développent finalement une résistance à ces médicaments après une période moyenne de 10 mois. Ainsi, des stratégies de traitement innovantes sont nécessaires de toute urgence pour surmonter la résistance thérapeutique aux EGFR-TKI et améliorer la survie des patients atteints de NSCLC.

Récemment, la metformine a été associée à une réduction du risque global d'incidence et de mortalité de différents types de cancer, en raison de ses propriétés anti-tumorales. Dans des types de cancer spécifiques, des études rétrospectives ont démontré un bénéfice clinique de l'utilisation de la metformine associée au traitement du cancer.

Les patients atteints de NSCLC avec des mutations positives de l'EGFR sont très sensibles aux inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase anti-EGFR, cependant, la plupart des patients qui répondent initialement à ces thérapies cibles, présenteront une progression de la maladie postérieurement au cours du traitement, c'est ce qu'on appelle la résistance acquise. . La résistance acquise aux thérapies ciblées a d'abord été étudiée chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique avec translocation BCR-ABL traités par Imitanib, un inhibiteur de la kinase aberrante BCR-ABL. Grâce à la recherche, des mutations associées à la résistance au traitement par les ITK dans le NSCLC avec des mutations EGFR positives ont été découvertes. Dans plusieurs études, des mutations supplémentaires ont été trouvées dans le domaine kinase et dans KRAS chez les patients ayant acquis une résistance au Gefitinib ou à l'Erlotinib. Par PCR, il a été constaté que 50% des patients résistants au TKI développent une mutation spécifique dans l'exon 20 (T790M). Cependant, le mécanisme par lequel les autres 50 % des patients développent une résistance aux ITK anti-EGFR est encore inconnu. Certaines études ont trouvé une amplification focale du proto-oncogène MET chez 22 % des patients ayant acquis une résistance au Gefitinib. Le mécanisme proposé est que l'amplification MET favorise la résistance par l'activation de la voie PI3K dépendante de HER3. Néanmoins, il existe peu d'études avec peu de patients sur l'amplification MET en tant que mécanisme de résistance.

Par contre, il y a des patients qui ont cette mutation de résistance depuis la première présentation, ou de novo. La mutation T790M peut être présente avant l'exposition au TKI et elle est généralement associée à d'autres mutations activatrices de l'EGFR (délétion de l'exon 19 et mutation ponctuelle L858R). Un taux de réponse de 8 % a été rapporté chez les patients traités par gefitinib ou erlotinib dont la mutation T790M était positive au moment du diagnostic, avec une survie sans progression de 2 mois et une médiane de survie globale de 16 mois.

Malgré les progrès du traitement qui ont augmenté le taux de réponse et la survie sans progression avec l'ITK anti-EGFR chez les patients présentant des mutations activatrices, la plupart d'entre eux développeront des mutations de résistance (T790M) et une progression de la maladie. Il n'y a pas de traitement standard chez les patients qui progressent à partir d'un TKI anti-EGFR de première génération, comme l'erlotinib et le gefitinib. Certaines études ont utilisé l'afatinib comme traitement de deuxième ligne chez les patients qui avaient une progression, trouvant un avantage dans la survie sans progression, le taux de contrôle de la maladie jusqu'à 58 % et le retard dans le développement des symptômes associés au cancer du poumon, améliorant ainsi la qualité de vie des patients traités par l'afatinib.

La résistance acquise se développera dans un délai moyen de 9 à 13 mois et les 50% à 60% seront secondaires au développement de la mutation de résistance T790M.

Les mécanismes moléculaires qui génèrent une résistance acquise aux TKI anti-EGFR ne sont pas complètement élucidés. Nous savons qu'environ 50% des cas sont causés par une mutation acquise dans l'EGFR T790M et un pourcentage inférieur par l'amplification de l'oncogène MET, néanmoins, il existe d'autres mécanismes moléculaires proposés, tels que l'activation de la transition mésenchymateuse-épithéliale. Ce dernier fait référence à des modifications du phénotype des cellules épithéliales en cellules à phénotype de cellules mésenchymateuses, entraînant une augmentation de la motilité, de la prolifération et des métastases des cellules tumorales. Il a été proposé que l'épithélio-mésenchymateux (EMT) soit associé à la sensibilité à la chimiothérapie et à l'ITK. Trouver une thérapie efficace pour les patients qui développent une mutation de résistance T790M est nécessaire pour surmonter la résistance à l'ITK anti-EGFR de première génération. L'afatinib, en tant qu'ITK anti-EGFR irréversible de deuxième génération, a démontré dans certaines études qu'il avait un certain effet chez les patients présentant une résistance, cependant, le bénéfice est marginal. Des études ont montré que l'union de la partie tyrosine kinase de l'afatinib chez les patients présentant une mutation de résistance est 100 fois moins forte que l'union dans les cellules présentant des mutations activatrices anti-EGFR. Des études précliniques ont démontré que l'inhibition de l'activation du récepteur IL-6 et de l'activation de la voie JAK1/STAT3 surmonte la résistance et sensibilise à nouveau les cellules présentant une mutation de résistance à l'EGFR.

La metformine est un médicament utilisé depuis plusieurs années pour traiter le diabète sucré et le syndrome métabolique, il est généralement bien toléré. Plusieurs études depuis 1910 ont suggéré que les patients diabétiques courent un risque accru de développer un cancer. L'American Diabetes Association et l'American Cancer Society sont parvenues à un consensus qui suggère une association claire pour un risque accru d'incidence du cancer chez les patients diabétiques. Les tumeurs qui ont été étudiées avec plus de fréquence sont dans : le côlon, l'endomètre, le rectus et le sein. D'autre part, plusieurs études épidémiologiques et de cas et de contrôle ont suggéré que l'utilisation de la metformine diminue le risque de développer un cancer jusqu'à 30 % avec un risque relatif (HR) de 0,77 (0,64-0,92) et un risque de décès spécifique au cancer avec un HR de 0,67 (0,53-0,85). Un tel effet protecteur a été observé dans tous les types de cancer, mais a été davantage étudié dans le cancer du sein, gastro-intestinal et pulmonaire.

L'effet de la metformine en tant que chimio-prévention est sujet à débat, cependant, il existe plus d'informations sur son utilisation comme adjuvant dans le traitement du cancer du poumon, en association avec une chimiothérapie ou une thérapie moléculaire cible. Des études précliniques chez la souris ont démontré que l'utilisation de la metformine per os peut diminuer la dose nécessaire de chimiothérapie et peut prolonger la rémission tumorale. La metformine, en inhibant les mécanismes de réparation et anti-apoptose, augmente la sensibilité à la chimiothérapie, notamment au platine. Des études impliquant la metformine, le paclitaxel, le carboplatine et la doxorubicine ont démontré un effet dans la régression tumorale et la prévention des récidives jusqu'à quatre fois l'effet de la monothérapie dans des modèles de xénogreffe dans des lignées cellulaires de cancer du poumon et de la prostate. Des études rétrospectives ont trouvé un bénéfice en termes de survie sans progression et de survie globale chez les patients diabétiques atteints de NSCLC, qui sont également traités par la metformine.

La mutation T790M et l'amplification de MET sont les principaux mécanismes de résistance aux ITK anti-EGFR, d'autres mécanismes comme la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) par le TGF-β sont des mécanismes de résistance. Le TGF-β induit également l'activation de l'IL-6 et l'activation paracrine du récepteur (IL-6R) et en même temps l'activation de la voie JAK1/STAT3 et l'immortalisation cellulaire. Des études précliniques avec des lignées cellulaires de cancer du poumon avec un traitement de résistance acquise anti-EGFR montrent que la metformine empêche la transcription des facteurs qui activent la transition épithéliale-mésenchymateuse, inhibant le TGF-β, inhibant ainsi la voie IL-6/JAK1/STAT3, surmontant résistance anti-EGFR TKI chez les patients porteurs de la mutation de résistance T790M, in vitro et in vivo. Une étude récente rapporte que l'utilisation de la metformine en association avec le gefitinib peut augmenter l'efficacité de ce dernier, montrant un effet anti-prolifératif et pro-apoptotique dans les lignées cellulaires de NSCLC. D'autres études ont montré, par Western-blot, une diminution des niveaux de phosphorylation et d'activation des voies de croissance MAPK, AKT et mTOR avec l'utilisation de la metformine, constatée dans les études précliniques. Actuellement, une étude de phase I/II est en cours pour déterminer la dose efficace, la sécurité et postérieurement l'activité de la metformine en association avec l'erlotinib comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de NSCLC sans mutation de l'EGFR.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la période de survie sans progression chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé sous traitement par ITK et metformine versus ITK seul. Les objectifs secondaires sont le taux de réponse, la survie globale, la qualité de vie, la sécurité, ainsi que la détermination de l'altération des paramètres nutritionnels associés à l'utilisation combinée des ITK et de la metformine.

Outre les objectifs secondaires, nous souhaitons trouver de nouveaux marqueurs candidats dans les caractéristiques tumorales pour prédire l'activité anti-tumorale, ainsi que la recherche de biomarqueurs sériques ; parmi lesquelles nous analyserons les mutations EGFR (mutations exon 18-21), IL-6, IGF-1, ainsi que la détermination de l'expression de la molécule LKB-1 dans le tissu tumoral. Nous associerons le rôle pronostique et potentiel en tant que biomarqueurs possibles.