Metformin Plus TKI:n käyttö potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Keuhkosyöpä on miesten ja naisten ensimmäinen kuolinsyy, mikä edustaa 28 % ja 26 % rekisteröidyistä kuolemista maailmanlaajuisesti. Tätä sairautta sairastavista potilaista vähintään 80 %:lla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), ja 60 %:lla potilaista diagnosoidaan, kun heillä on jo paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus. NSCLC-hoito-ohjelmat riippuvat sairauden vaiheesta ja voivat vaatia leikkausta, kemoterapiaa, sädehoitoa tai näiden yhdistelmää. Eloonjäämisaste 5 vuoden kohdalla on alhainen potilailla, joilla on taudin vaiheen II ja III vaihtelu 30 %:sta 5 %:iin, mikä tarkoittaa, että hoitoa on parannettava.

Syövän molekyylibiologian kehitys on johtanut useiden molekyylikohteiden löytämiseen ja uusien kohdeterapioiden kehittämiseen. Epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) osallistuu useiden syöpien, mukaan lukien NSCLC, kehittymiseen ja etenemiseen. Huolimatta kliinisestä menestyksestä erilaisilla tyrosiinikinaasispesifisten domeenin estäjien (TKI) kanssa, suurin osa potilaista reagoi näihin lääkkeisiin aluksi, mutta lopulta kehittyy resistenssiä näille lääkkeille 10 kuukauden ja keskimääräisen ajanjakson jälkeen. Siten innovatiivisia hoitostrategioita tarvitaan kiireellisesti terapeuttisen resistenssin voittamiseksi EGFR-TKI:ille ja NSCLC-potilaiden eloonjäämisen parantamiseksi.

Viime aikoina metformiini on yhdistetty maailmanlaajuisen erityyppisten syöpien ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseen sen kasvainten vastaisten ominaisuuksien vuoksi. Tietyissä syöpätyypeissä retrospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet kliinistä hyötyä metformiinin käytöstä yhdessä syövän hoidon kanssa.

NSCLC-potilaat, joilla on positiivisia EGFR-mutaatioita, ovat erittäin herkkiä spesifisille anti-EGFR-tyrosiinikinaasin estäjille, mutta useimmilla potilailla, jotka alun perin reagoivat näihin kohdehoitoihin, esiintyy taudin etenemistä jälkikäteen hoidon aikana, tämä tunnetaan nimellä hankittu resistenssi. . Hankittua vastustuskykyä kohdehoitoille tutkittiin ensin potilailla, joilla oli krooninen myelooinen leukemia ja BCR-ABL-translokaatio ja joita hoidettiin imitanibilla, poikkeavan kinaasin BCR-ABL:n estäjällä. Tutkimuksen ansiosta löydettiin mutaatioita, jotka liittyvät resistenssiin TKI-hoidolle NSCLC:ssä, jossa oli positiivisia EGFR-mutaatioita. Useissa tutkimuksissa löydettiin lisämutaatioita kinaasidomeenista ja KRAS:sta potilailla, joilla oli hankittu resistenssi gefitinibille tai erlotinibille. PCR:llä havaittiin, että 50 %:lle potilaista, joilla on vastustuskyky TKI:lle, kehittyy spesifinen mutaatio eksonissa 20 (T790M). Mekanismia, jolla muut 50 % potilaista kehittää resistenssiä anti-EGFR TKI:lle, ei kuitenkaan vielä tunneta. Joissakin tutkimuksissa on havaittu MET-proto-onkogeenin fokaalista vahvistumista 22 %:lla potilaista, joilla on hankittu vastustuskyky gefitinibille. Ehdotettu mekanismi on, että MET-amplifikaatio edistää vastustuskykyä aktivoimalla HER3:sta riippuvaa PI3K-reittiä. Siitä huolimatta MET-amplifikaatiosta resistenssimekanismina on vain vähän tutkimuksia harvoilla potilailla.

Toisaalta on potilaita, joilla on tämä resistenssimutaatio ensimmäisestä esiintymisestä lähtien tai de novo. T790M-mutaatio voi esiintyä ennen altistusta TKI:lle, ja se löytyy yleensä muiden EGFR:n aktivoivien mutaatioiden yhteydessä (eksonin 19 deleetio ja täsmällinen L858R-mutaatio). 8 %:n vasteprosentti on raportoitu niillä gefitinibillä tai erlotinibillä hoidetuilla potilailla, joiden T790M-mutaatio oli positiivinen diagnoosihetkellä. Eloonjäämisaste ilman etenemistä on 2 kuukautta ja kokonaiseloonjäämismediaani 16 kuukautta.

Huolimatta hoidon edistymisestä anti-EGFR TKI:llä on lisääntynyt vasteprosentti ja etenemisvapaa eloonjääminen potilailla, joilla on aktivoivia mutaatioita, useimmat heistä kehittävät resistenssimutaatioita (T790M) ja taudin etenemistä. Ei ole olemassa tavanomaista hoitoa potilaille, jotka etenevät ensimmäisen sukupolven anti-EGFR TKI:stä, kuten erlotinibistä ja gefitinibistä. Joissakin tutkimuksissa on käytetty afatinibia toisen linjan hoitona potilailla, joilla oli taudin eteneminen, mikä hyödyttää etenemisvapaata eloonjäämistä, taudin hallintaastetta jopa 58 %:iin ja viivästytti keuhkosyövän oireiden kehittymistä, mikä parantaa potilaiden elämänlaatua. hoidettu afatinibillä.

Hankittu resistenssi kehittyy keskimäärin 9–13 kuukauden kuluessa ja 50–60 % on toissijaista T790M-resistenssimutaation kehittymisen vuoksi.

Molekyylimekanismit, jotka synnyttävät hankitun resistenssin anti-EGFR TKI:lle, eivät ole täysin selviä. Tiedämme, että noin 50 % tapauksista johtuu hankitusta mutaatiosta EGFR T790M:ssä ja pienemmässä prosenttiosuudessa MET-onkogeenin monistumisesta, kuitenkin on olemassa muita ehdotettuja molekyylimekanismeja, kuten mesenkymaalisen epiteelin siirtymän aktivointi. Jälkimmäinen viittaa epiteelisolujen fenotyypin muutoksiin soluihin, joilla on mesenkymaalisten solujen fenotyyppi, mikä johtaa kasvainsolujen liikkuvuuden, proliferaation ja etäpesäkkeiden lisääntymiseen. On ehdotettu, että epiteeli-mesenkymaalinen (EMT) liittyy herkkyyteen kemoterapialle ja TKI:lle. Tehokkaan hoidon löytäminen potilaille, joille kehittyy T790M-resistenssimutaatio, on välttämätöntä resistenssin voittamiseksi ensimmäisen sukupolven anti-EGFR TKI:lle. Afatinibillä toisen sukupolven irreversiibelinä anti-EGFR TKI:nä on joissakin tutkimuksissa osoitettu olevan tietty vaikutus potilaisiin, joilla on vastustuskyky, mutta hyöty on marginaalinen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että afatinibin tyrosiinikinaasiosan liittoutuminen potilailla, joilla on resistenssimutaatio, on 100 kertaa heikompi kuin liitto soluissa, joissa on anti-EGFR-aktivoivia mutaatioita. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että IL-6-reseptorin aktivoitumisen ja JAK1/STAT3-reitin aktivoitumisen estäminen voittaa resistenssin ja herkistää uudelleen solut, joissa on EGFR-resistenssimutaatio.

Metformiini on lääke, jota on käytetty useita vuosia diabeteksen ja metabolisen oireyhtymän hoitoon, ja se on yleensä hyvin siedetty. Useat tutkimukset vuodesta 1910 lähtien ovat osoittaneet, että diabeetikoilla on lisääntynyt riski sairastua syöpään. American Diabetes Association ja American Cancer Society ovat päässeet yksimielisyyteen, joka viittaa selkeään yhteyteen diabeetikkojen suurempaan syöpäriskiin. Kasvaimet, joita on tutkittu useammin, ovat paksusuolessa, kohdun limakalvossa, peräsuolessa ja rinnassa. Toisaalta useat epidemiologiset ja tapaus- ja kontrollitutkimukset ovat ehdottaneet, että metformiinin käyttö vähentää syöpäriskiä jopa 30 % riskisuhteen (HR) ollessa 0,77 (0,64-0,92) ja syöpäspesifisen kuoleman riskiä. HR 0,67 (0,53-0,85). Tällainen suojaava vaikutus on havaittu kaikissa syövissä, mutta sitä on tutkittu enemmän rinta-, maha-suolikanava- ja keuhkosyövissä.

Metformiinin vaikutuksesta kemo-ehkäisynä käydään keskustelua, mutta sen käytöstä adjuvanttina keuhkosyövän hoidossa yhdessä kemoterapian tai kohdemolekyyliterapian kanssa on enemmän tietoa. Prekliiniset tutkimukset hiirillä ovat osoittaneet, että metformiinin käyttö per os voi vähentää tarvittavaa kemoterapian annosta ja pidentää kasvaimen remissiota. Metformiini lisää herkkyyttä kemoterapialle, erityisesti platinalle, estämällä korjaavia ja apoptoosia estäviä mekanismeja. Metformiinia, paklitakselia, karboplatiinia ja doksorubisiinia koskevat tutkimukset ovat osoittaneet vaikuttavan kasvaimen regressioon ja uusiutumisen ehkäisyyn jopa neljä kertaa tehokkaammin kuin monoterapia ksenograftimalleissa keuhko- ja eturauhassyövän solulinjoissa. Retrospektiivisissä tutkimuksissa on havaittu etua etenemisvapaassa elossaolossa ja maailmanlaajuisessa eloonjäämisessä diabetespotilailla, joilla on NSCLC ja joita myös hoidetaan metformiinilla.

T790M-mutaatio ja MET-amplifikaatio ovat tärkeimmät resistenssimekanismit anti-EGFR TKI:lle, muut mekanismit, kuten epiteeli-mesenkymaalinen siirtyminen (EMT) TGF-β:n vaikutuksesta, ovat resistenssimekanismeja. TGF-β indusoi myös IL-6:n aktivaatiota ja reseptorin parakriinista aktivaatiota (IL-6R) ja samanaikaisesti JAK1/STAT3-reitin aktivaatiota ja solujen immortalisaatiota. Prekliiniset tutkimukset keuhkosyövän solulinjoilla anti-EGFR-resistenssihoidolla osoittavat, että metformiini estää epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän aktivoivien tekijöiden transkription, inhiboi TGF-β:ta ja estää siten IL-6/JAK1/STAT3-reitin. anti-EGFR TKI -resistenssi potilailla, joilla on T790M-resistenssimutaatio, in vitro ja in vivo. Tuoreen tutkimuksen mukaan metformiinin käyttö yhdessä gefitinibin kanssa voi lisätä jälkimmäisen tehoa osoittaen antiproliferatiivista ja pro-apoptoottista vaikutusta NSCLC:n solulinjoissa. Muut tutkimukset ovat osoittaneet Western blot -menetelmällä fosforylaatiotasojen laskun ja kasvureittien MAPK:n, AKT:n ja mTOR:n aktivoitumisen metformiinia käytettäessä, mikä havaittiin prekliinisissä tutkimuksissa. Parhaillaan tehdään vaiheen I/II tutkimusta, jossa määritetään metformiinin tehokas annos, turvallisuus ja jälkikäteen sen aktiivisuus yhdessä erlotinibin kanssa toisen linjan hoitona potilailla, joilla on NSCLC ilman EGFR-mutaatiota.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on arvioida edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän potilaiden etenemisvapaata eloonjäämisaikaa TKI- ja metformiinihoidossa verrattuna pelkkään TKI-hoitoon. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat vasteprosentti, maailmanlaajuinen eloonjääminen, elämänlaatu, turvallisuus sekä TKI:n ja metformiinin yhteiskäyttöön liittyvien ravitsemusparametrien muutoksen määrittäminen.

Toissijaisten tavoitteiden lisäksi haluamme löytää uusia ehdokasmarkkereita kasvaimen ominaisuuksista ennakoimaan kasvainten vastaista aktiivisuutta sekä etsiä seerumin biomarkkereita; joiden joukossa analysoimme EGFR-mutaatioita (eksonien 18-21 mutaatioita), IL-6:ta, IGF-1:tä sekä LKB-1-molekyylin ilmentymisen määrittämistä kasvainkudoksessa. Yhdistämme prognostisen ja potentiaalisen roolin mahdollisina biomarkkereina.