Metformine Plus TKI Gebruik bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom

Longkanker is de eerste doodsoorzaak bij mannen en vrouwen en vertegenwoordigt respectievelijk 28% en 26% van de geregistreerde sterfgevallen wereldwijd. Van de patiënten met deze ziekte heeft minstens 80% niet-kleincellige longkanker (NSCLC), en bij 60% van de patiënten wordt de diagnose gesteld wanneer ze al een lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben. NSCLC-therapieregimes zijn afhankelijk van het stadium van de ziekte en kunnen chirurgie, chemotherapie, radiotherapie of een combinatie hiervan vereisen. Het overlevingspercentage na 5 jaar is laag voor patiënten met stadium II en III van de ziekte, met een variatie van 30% tot 5%, dit betekent dat een verbetering van de therapie nodig is.

Vooruitgang in de moleculaire biologie van kanker heeft geleid tot het ontdekken van verschillende moleculaire doelwitten en het ontwikkelen van nieuwe doelwittherapieën. Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is betrokken bij de ontwikkeling en progressie van verschillende soorten kanker, waaronder NSCLC. Ondanks klinisch succes met verschillende tyrosinekinase-specifieke domeinremmers (TKI's), reageren de meeste patiënten echter aanvankelijk op deze geneesmiddelen, maar ontwikkelen uiteindelijk resistentie tegen deze geneesmiddelen na een gemiddelde periode van 10 maanden. Er zijn dus dringend innovatieve behandelingsstrategieën nodig om de therapeutische weerstand tegen EGFR-TKI's te overwinnen en de overleving van patiënten met NSCLC te verbeteren.

Onlangs is metformine in verband gebracht met een vermindering van het globale risico op incidentie en mortaliteit van verschillende soorten kanker, vanwege zijn antitumoreigenschappen. Bij specifieke soorten kanker hebben retrospectieve studies een klinisch voordeel aangetoond van het gebruik van metformine in combinatie met de behandeling van kanker.

Patiënten met NSCLC met positieve EGFR-mutaties zijn zeer gevoelig voor specifieke anti-EGFR-tyrosinekinaseremmers, maar de meeste patiënten die in eerste instantie op deze doeltherapieën reageren, zullen tijdens de behandeling posterieure progressie van de ziekte vertonen, dit staat bekend als verworven resistentie . Verworven resistentie tegen doeltherapieën werd voor het eerst bestudeerd bij patiënten met chronische myeloïde leukemie met BCR-ABL-translocatie die werden behandeld met imitanib, een remmer van afwijkend kinase BCR-ABL. Dankzij onderzoek werden mutaties ontdekt die verband houden met resistentie tegen behandeling met TKI's bij NSCLC met positieve EGFR-mutaties. Door verschillende onderzoeken werden aanvullende mutaties gevonden in het kinasedomein en in KRAS bij patiënten met verworven resistentie tegen Gefitinib of Erlotinib. Door PCR werd gevonden dat 50% van de patiënten met resistentie tegen TKI een specifieke mutatie in exon 20 (T790M) ontwikkelt. Het mechanisme waardoor de andere 50% van de patiënten resistentie ontwikkelt tegen anti-EGFR TKI is echter nog onbekend. Sommige onderzoeken hebben focale amplificatie van MET-proto-oncogeen gevonden bij 22% van de patiënten met verworven resistentie tegen Gefitinib. Het voorgestelde mechanisme is dat MET-amplificatie weerstand bevordert door activering van de HER3-afhankelijke PI3K-route. Desalniettemin zijn er weinig studies met weinig patiënten over MET-amplificatie als resistentiemechanisme.

Aan de andere kant zijn er patiënten die deze resistentiemutatie al vanaf de eerste presentatie of de novo hebben. T790M-mutatie kan aanwezig zijn vóór blootstelling aan TKI en wordt over het algemeen gevonden met andere activerende mutaties in EGFR (exon 19-deletie en punctuele L858R-mutatie). Een responspercentage van 8% is gemeld bij die patiënten die werden behandeld met gefitinib of erlotinib bij wie de T790M-mutatie positief was op het moment van de diagnose, met een progressievrije overleving van 2 maanden en een globale overlevingsmediaan van 16 maanden.

Ondanks de vooruitgang in de behandeling hebben patiënten met de aanwezigheid van activerende mutaties een hogere respons en progressievrije overleving met anti-EGFR TKI bereikt, maar de meesten van hen zullen resistentiemutaties (T790M) en ziekteprogressie ontwikkelen. Er is geen standaardbehandeling bij patiënten die voortkomen uit een eerste generatie anti-EGFR TKI, zoals erlotinib en gefitinib. Sommige onderzoeken hebben afatinib gebruikt als tweedelijnstherapie bij patiënten met progressie, waarbij een voordeel werd gevonden in de progressievrije overleving, het ziektecontrolepercentage tot 58% en vertraging in de ontwikkeling van symptomen van longkanker, waardoor de kwaliteit van leven van patiënten werd verbeterd. behandeld met afatinib.

Verworven resistentie zal zich in een gemiddelde tijd van 9 tot 13 maanden ontwikkelen en de 50% tot 60% zal secundair zijn aan de ontwikkeling van de T790M-resistentiemutatie.

De moleculaire mechanismen die verworven resistentie tegen anti-EGFR TKI genereren, zijn niet helemaal duidelijk. We weten dat ongeveer 50% van de gevallen wordt veroorzaakt door een verworven mutatie in de EGFR T790M en een lager percentage door MET-oncogene amplificatie, maar er zijn andere voorgestelde moleculaire mechanismen, zoals de activering van mesenchymale-epitheliale overgang. Dit laatste verwijst naar veranderingen in het fenotype van epitheelcellen naar cellen met het mesenchymale celfenotype, resulterend in een toename van de beweeglijkheid, proliferatie en metastase van tumorcellen. Er is voorgesteld dat epitheel-mesenchymaal (EMT) wordt geassocieerd met gevoeligheid voor chemotherapie en TKI. Het vinden van een effectieve therapie voor patiënten die een T790M-resistentiemutatie ontwikkelen, is nodig om de resistentie tegen de eerste generatie anti-EGFR-TKI te overwinnen. Afatinib, als een onomkeerbare anti-EGFR TKI van de tweede generatie, heeft in sommige onderzoeken aangetoond dat het een bepaald effect heeft bij patiënten met resistentie, maar het voordeel is marginaal. Studies hebben aangetoond dat de binding van het tyrosinekinasegedeelte van afatinib bij patiënten met resistentiemutatie 100 keer minder sterk is dan de binding in cellen met anti-EGFR-activerende mutaties. Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat remming van de activering van de IL-6-receptor en activering van de JAK1/STAT3-route de resistentie overwint en die cellen met EGFR-resistentiemutatie opnieuw gevoelig maakt.

Metformine is een medicijn dat al enkele jaren wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes mellitus en het metabool syndroom. Het wordt over het algemeen goed verdragen. Verschillende onderzoeken sinds 1910 hebben gesuggereerd dat patiënten met diabetes een verhoogd risico lopen om kanker te krijgen. De American Diabetes Association en de American Cancer Society zijn het eens geworden dat er een duidelijk verband bestaat tussen een groter risico op kanker bij diabetespatiënten. De tumoren die vaker zijn onderzocht, bevinden zich in: colon, endometrium, rectus en borst. Aan de andere kant hebben verschillende epidemiologische en case- en controlestudies gesuggereerd dat het gebruik van metformine het risico op het ontwikkelen van kanker tot 30% verlaagt met een hazard ratio (HR) van 0,77 (0,64-0,92) en het risico op kankerspecifieke dood met een HR van 0,67 (0,53-0,85). Een dergelijk beschermend effect is waargenomen bij alle soorten kanker, maar is meer bestudeerd bij borst-, maagdarm- en longkanker.

Het effect van metformine als chemopreventie staat ter discussie, maar er is meer informatie over het gebruik ervan als adjuvans bij de behandeling van longkanker, in combinatie met chemotherapie of moleculaire doeltherapie. Preklinische studies bij muizen hebben aangetoond dat het gebruik van metformine per os de noodzakelijke dosis chemotherapie kan verlagen en de remissie van de tumor kan verlengen. Metformine, door reparatie- en anti-apoptosemechanismen te remmen, verhoogt de gevoeligheid voor chemotherapie, vooral voor platina. Onderzoeken waarbij metformine, paclitaxel, carboplatine en doxorubicine betrokken zijn, hebben aangetoond dat het effect op tumorregressie en preventie van recidieven tot vier keer zo groot is als het effect van monotherapie in xenotransplantaatmodellen in cellulaire lijnen van long- en prostaatkanker. Retrospectieve studies hebben een voordeel gevonden in progressievrije overleving en globale overleving bij diabetespatiënten met NSCLC, die ook worden behandeld met metformine.

T790M-mutatie en MET-amplificatie zijn de belangrijkste resistentiemechanismen tegen anti-EGFR TKI, andere mechanismen zoals epitheel-mesenchymale overgang (EMT) door TGF-β zijn resistentiemechanismen. TGF-β induceert ook activering van IL-6 en paracriene activering van de receptor (IL-6R) en tegelijkertijd de activering van route JAK1/STAT3 en celimmortalisatie. Preklinische onderzoeken met cellulaire lijnen van longkanker met anti-EGFR-verworven-resistentiebehandeling tonen aan dat metformine de transcriptie verhindert van factoren die de epitheel-mesenchymale overgang activeren, TGF-β remt en zo de IL-6/JAK1/STAT3-route remt, anti-EGFR TKI-resistentie bij patiënten met T790M-resistentiemutatie, in vitro en in vivo. Een recente studie meldt dat het gebruik van metformine in combinatie met gefitinib de werkzaamheid van de laatste kan verhogen, wat een antiproliferatief en pro-apoptotisch effect in cellulaire lijnen van NSCLC laat zien. Andere studies hebben, door middel van Western-blot, een afname van de niveaus van fosforylering en activatie van groeiroutes MAPK, AKT en mTOR aangetoond met het gebruik van metformine, gevonden in preklinische studies. Momenteel wordt een fase I/II-studie uitgevoerd om de effectieve dosis, veiligheid en posterieure activiteit van metformine in combinatie met erlotinib als tweedelijnstherapie te bepalen bij patiënten met NSCLC zonder EGFR-mutatie.

Het hoofddoel van deze studie is het beoordelen van de progressievrije overlevingsperiode bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker in behandeling met TKI's en metformine versus alleen TKI. De secundaire doelstellingen zijn het responspercentage, de globale overleving, de kwaliteit van leven, de veiligheid, evenals het bepalen van de wijziging van voedingsparameters in verband met het gecombineerde gebruik van TKI's en metformine.

Naast de secundaire doelstellingen willen we nieuwe kandidaat-markers in de tumorkarakteristieken vinden om antitumoractiviteit te voorspellen, evenals de zoektocht naar serumbiomarkers; waaronder we EGFR-mutaties (exon 18-21-mutaties), IL-6, IGF-1 zullen analyseren, evenals bepaling van LKB-1-molecuul-expressie in tumorweefsel. We associëren de prognostische en potentiële rol als mogelijke biomarkers.