Metformin Plus TKI Anvendelse hos patienter med ikke-småcellet lungekarcinom

Lungekræft er den første dødsårsag hos mænd og kvinder, der repræsenterer henholdsvis 28 % og 26 % af registrerede dødsfald på verdensplan. Blandt patienter med denne sygdom har mindst 80 % ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og 60 % af patienterne bliver diagnosticeret, når de allerede har en lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. NSCLC-behandlingsregimer afhænger af sygdomsstadiet og kan kræve kirurgi, kemoterapi, strålebehandling eller en kombination af disse. Overlevelsesraten efter 5 år er lav for patienter med stadium II og III af sygdommen, med variation fra 30 % til 5 %, hvilket betyder, at en forbedring af behandlingen er påkrævet.

Fremskridt inden for molekylærbiologi af cancer har ført til opdagelse af flere molekylære mål og udvikling af nye målterapier. Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) er involveret i udviklingen og progressionen af ​​flere typer kræft, herunder NSCLC. På trods af klinisk succes med forskellige tyrosinkinase-specifikke domænehæmmere (TKI'er), reagerer de fleste af patienterne på disse lægemidler i starten, men udvikler til sidst resistens over for disse lægemidler efter en gennemsnitlig periode på 10 måneder. Derfor er innovative behandlingsstrategier påkrævet for at overvinde terapeutisk resistens over for EGFR-TKI'er og for at forbedre overlevelsen af ​​patienter med NSCLC.

For nylig er metformin blevet forbundet med reduktion i den globale risiko for forekomst og dødelighed af forskellige typer kræft på grund af dets antitumoregenskaber. I specifikke kræfttyper har retrospektive undersøgelser vist en klinisk fordel ved brugen af ​​metformin kombineret med behandling af kræft.

Patienter med NSCLC med positive EGFR-mutationer er meget følsomme over for specifikke anti-EGFR-tyrosinkinasehæmmere, men de fleste af de patienter, der initialt reagerer på disse målterapier, vil vise progression af sygdommen bagud under behandlingen, dette er kendt som erhvervet resistens . Erhvervet resistens over for target-terapier blev først undersøgt hos patienter med kronisk myeloid leukæmi med BCR-ABL-translokation behandlet med Imitanib, en hæmmer af afvigende kinase BCR-ABL. Takket være forskning blev mutationer forbundet med resistens over for behandling med TKI'er i NSCLC med positive EGFR-mutationer opdaget. Ved flere undersøgelser blev der fundet yderligere mutationer i kinasedomænet og i KRAS hos de patienter med erhvervet resistens over for Gefitinib eller Erlotinib. Ved PCR blev det fundet, at 50 % af patienter med resistens over for TKI udvikler en specifik mutation i exon 20 (T790M). Imidlertid er mekanismen, hvorved de øvrige 50 % af patienterne udvikler resistens over for anti-EGFR TKI, endnu ukendt. Nogle undersøgelser har fundet fokal amplifikation af MET proto-onkogen hos 22 % af patienterne med erhvervet resistens over for Gefitinib. Den foreslåede mekanisme er, at MET-amplifikation fremmer resistens ved aktivering af HER3-afhængig PI3K-vej. Ikke desto mindre er der få undersøgelser med få patienter om MET-amplifikation som en resistensmekanisme.

På den anden side er der patienter, der har denne resistensmutation siden den første præsentation, eller de novo. T790M-mutation kan være til stede før udsættelse for TKI, og den findes generelt med andre aktiverende mutationer i EGFR (exon 19-deletion og punktlig L858R-mutation). En responsrate på 8 % er blevet rapporteret hos de patienter behandlet med gefitinib eller erlotinib, hvis T790M-mutation var positiv på diagnosetidspunktet, med progressionsfri overlevelse på 2 måneder og global overlevelsesmedian på 16 måneder.

På trods af fremskridt i behandlingen har øget responsrate og progressionsfri overlevelse med anti-EGFR TKI hos patienter med tilstedeværelse af aktiverende mutationer, vil de fleste af dem udvikle resistensmutationer (T790M) og sygdomsprogression. Der er ingen standardbehandling hos patienter, der udvikler sig fra en førstegenerations anti-EGFR TKI, såsom erlotinib og gefitinib. Nogle undersøgelser har brugt afatinib som andenlinjebehandling hos patienter, der havde progression, idet de fandt en fordel i progressionsfri overlevelse, sygdomskontrolrate op til 58 % og forsinkelse i udviklingen af ​​associerede lungekræftsymptomer, hvilket forbedrer livskvaliteten hos patienter behandlet med afatinib.

Erhvervet resistens vil udvikle sig i en gennemsnitlig tid på 9 til 13 måneder, og de 50% til 60% vil være sekundære til udvikling af T790M-resistensmutation.

De molekylære mekanismer, der genererer erhvervet resistens over for anti-EGFR TKI, er ikke helt klare. Vi ved, at omkring 50% af tilfældene er forårsaget af en erhvervet mutation i EGFR T790M og en lavere procentdel af MET-onkogenamplifikation, ikke desto mindre er der andre foreslåede molekylære mekanismer, såsom aktivering af mesenkymal-epitelovergang. Sidstnævnte refererer til ændringer i fænotypen af ​​epitelceller til celler med mesenkymale cellers fænotype, hvilket resulterer i stigning i motilitet, proliferation og metastase af tumorceller. Det er blevet foreslået, at epitel-mesenchymal (EMT) er forbundet med følsomhed over for kemoterapi og TKI. At finde en effektiv terapi til patienter, der udvikler T790M-resistensmutation, er påkrævet for at overvinde resistens over for førstegenerations anti-EGFR TKI. Afatinib, som en anden generation af irreversibel anti-EGFR TKI, har i nogle undersøgelser vist sig at have en vis effekt hos patienter med resistens, dog er fordelen marginal. Undersøgelser har vist, at foreningen af ​​tyrosinkinasedelen af ​​afatinib hos patienter med resistensmutation er 100 gange mindre stærk end foreningen i celler med anti-EGFR-aktiverende mutationer. Prækliniske undersøgelser har vist, at inhibering af IL-6-receptoraktivering og aktivering af JAK1/STAT3-vejen overvinder resistens og sensibiliserer igen de celler med EGFR-resistensmutation.

Metformin er et lægemiddel, der har været brugt i flere år til behandling af diabetes mellitus og metabolisk syndrom, det er generelt godt tolereret. Adskillige undersøgelser siden 1910 har antydet, at patienter med diabetes har øget risiko for at udvikle kræft. The American Diabetes Association og The American Cancer Society er nået til enighed, der tyder på en klar sammenhæng for større risiko for kræftforekomst hos diabetespatienter. De tumorer, der er blevet undersøgt mere hyppigt, er i: colon, endometrium, rectus og bryst. På den anden side har adskillige epidemiologiske undersøgelser og case- og kontrolundersøgelser antydet, at brugen af ​​metformin reducerer risikoen for at udvikle kræft med op til 30 % med en hazard ratio (HR) på 0,77 (0,64-0,92) og risikoen for kræftspecifik død med en HR på 0,67 (0,53-0,85). En sådan beskyttende effekt er set i alle former for kræft, men er blevet mere undersøgt i bryst-, mave-tarm- og lungekræft.

Effekten af ​​metformin som kemo-forebyggelse er genstand for debat, men der er mere information om dets brug som adjuvans i behandlingen af ​​lungekræft, i kombination med kemoterapi eller målmolekylær terapi. Prækliniske undersøgelser på mus har vist, at brug af metformin per os kan reducere den nødvendige dosis af kemoterapi og kan forlænge tumorremission. Metformin, ved at hæmme reparations- og anti-apoptosemekanismer, øger følsomheden over for kemoterapi, især over for platin. Studier, der involverer metformin, paclitaxel, carboplatin og doxorubicin, har vist at have en effekt i tumorregression og forebyggelse af recidiv op til fire gange effekten af ​​monoterapi i xenograft-modeller i cellulære linier af lunge- og prostatacancer. Retrospektive undersøgelser har fundet en fordel i progressionsfri overlevelse og global overlevelse hos diabetespatienter med NSCLC, som også behandles med metformin.

T790M-mutation og MET-amplifikation er de vigtigste resistensmekanismer over for anti-EGFR TKI, andre mekanismer såsom epithel-mesenchymal overgang (EMT) af TGF-β er resistensmekanismer. TGF-β inducerer også aktivering af IL-6 og parakrin aktivering af receptoren (IL-6R) og samtidig aktivering af pathway JAK1/STAT3 og celleimmortalisering. Prækliniske undersøgelser med cellulære linjer af lungekræft med anti-EGFR erhvervet-resistens behandling viser, at metformin forhindrer transkription af faktorer, der aktiverer epitel-mesenkymal overgang, hæmmer TGF-β, og dermed hæmmer IL-6/JAK1/STAT3-vejen, overvinder anti-EGFR TKI-resistens hos patienter med T790M-resistensmutation, in vitro og in vivo. En nylig undersøgelse rapporterer, at brug af metformin i kombination med gefitinib kan øge effektiviteten af ​​sidstnævnte, hvilket viser anti-proliferativ og pro-apoptotisk effekt i cellulære linjer af NSCLC. Andre undersøgelser har ved Western-blot vist et fald i niveauer af phosphorylering og aktivering af vækstveje MAPK, AKT og mTOR ved brug af metformin, fundet i prækliniske undersøgelser. I øjeblikket udføres et fase I/II-studie for at bestemme effektiv dosis, sikkerhed og posterior aktivitet af metformin i kombination med erlotinib som andenlinjebehandling hos patienter med NSCLC uden EGFR-mutation.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at vurdere den progressionsfrie overlevelsesperiode hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer i behandling med TKI'er og metformin versus TKI alene. De sekundære mål er responsraten, global overlevelse, livskvalitet, sikkerhed samt bestemmelse af ændringen af ​​ernæringsparametre forbundet med den kombinerede brug af TKI'er og metformin.

Udover de sekundære mål, ønsker vi at finde nye kandidatmarkører i tumorkarakteristika til at forudsige antitumoraktivitet, såvel som søgningen efter serumbiomarkører; blandt hvilke vi vil analysere EGFR-mutationer (exon 18-21-mutationer), IL-6, IGF-1, samt bestemmelse af LKB-1-molekyleekspression i tumorvæv. Vi vil knytte den prognostiske og potentielle rolle som mulige biomarkører.