비소세포폐암 환자에서 메트포르민 플러스 TKI 사용

폐암은 남성과 여성의 첫 번째 사망 원인으로, 전 세계적으로 등록된 사망의 각각 28%와 26%를 차지합니다. 이 질환을 앓고 있는 환자 중 최소 80%는 비소세포폐암(NSCLC)이며 환자의 60%는 이미 국소 진행성 또는 전이성 질환이 있을 때 진단됩니다. NSCLC 요법은 질병의 단계에 따라 다르며 수술, 화학 요법, 방사선 요법 또는 이들의 조합이 필요할 수 있습니다. 2기 및 3기 환자의 5년 생존율은 30%에서 5%까지 다양하여 낮으며 이는 치료의 개선이 필요함을 의미합니다.

암 분자 생물학의 발전으로 여러 분자 표적을 발견하고 새로운 표적 치료법을 개발하게 되었습니다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 NSCLC를 포함한 여러 유형의 암의 발생 및 진행에 관여합니다. 그러나, 다른 티로신 키나제 특정 도메인 억제제(TKI)의 임상적 성공에도 불구하고, 대부분의 환자는 초기에 이러한 약물에 반응하지만, 결국 평균 10개월 후에 이러한 약물에 대한 내성이 발생합니다. 따라서 EGFR-TKI에 대한 치료 내성을 극복하고 NSCLC 환자의 생존율을 향상시키기 위해서는 혁신적인 치료 전략이 시급히 요구된다.

최근 메트포르민은 항종양 특성으로 인해 다양한 유형의 암 발생률 및 사망률의 세계적인 위험 감소와 관련이 있습니다. 특정 유형의 암에서 후향적 연구는 암 치료와 결합된 메트포르민 사용의 임상적 이점을 입증했습니다.

양성 EGFR 돌연변이가 있는 NSCLC 환자는 특정 항-EGFR 티로신 키나제 억제제에 매우 민감하지만, 이러한 표적 요법에 초기에 반응하는 대부분의 환자는 치료 중 후방에 질병의 진행을 나타낼 것이며, 이는 후천성 내성으로 알려져 있습니다. . 표적 요법에 대한 후천적 내성은 비정상적인 키나아제 BCR-ABL의 억제제인 ​​이미타닙으로 치료받은 BCR-ABL 전좌가 있는 만성 골수성 백혈병 환자에서 처음 연구되었습니다. 연구 덕분에 양성 EGFR 돌연변이가 있는 NSCLC에서 TKI 치료에 대한 내성과 관련된 돌연변이가 발견되었습니다. 여러 연구에서 Gefitinib 또는 Erlotinib에 대한 후천적 내성이 있는 환자의 KRAS 및 키나아제 도메인에서 추가 돌연변이가 발견되었습니다. PCR에 의해 TKI에 내성이 있는 환자의 50%가 엑손 20(T790M)에서 특정 돌연변이를 발생시키는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 나머지 50%의 환자에서 항-EGFR TKI에 대한 내성이 발생하는 기전은 아직 알려지지 않았습니다. 일부 연구에서는 Gefitinib에 대한 후천적 내성이 있는 환자의 22%에서 MET 원종양원의 초점 증폭을 발견했습니다. 제안된 메커니즘은 MET 증폭이 HER3 의존 PI3K 경로의 활성화에 의해 저항성을 촉진한다는 것입니다. 그럼에도 불구하고 저항 메커니즘으로서 MET 증폭에 대한 소수의 환자에 대한 연구는 거의 없습니다.

다른 한편으로, 처음 제시된 이후 또는 새로운(de novo) 이후로 이 저항성 돌연변이를 가진 환자가 있습니다. T790M 돌연변이는 TKI에 노출되기 전에 존재할 수 있으며 일반적으로 EGFR의 다른 활성화 돌연변이(엑손 19 결실 및 적시 L858R 돌연변이)에서 발견됩니다. 진단 당시 T790M 돌연변이가 양성인 게피티닙 또는 엘로티닙으로 치료받은 환자에서 8%의 반응률이 보고되었으며, 무진행 생존 기간은 2개월, 전체 생존 기간 중앙값은 16개월이었습니다.

치료의 발전에도 불구하고 활성화 돌연변이가 있는 환자에서 항-EGFR TKI로 반응률과 무진행 생존율이 증가했지만 대부분은 내성 돌연변이(T790M)와 질병 진행을 일으킬 것입니다. 엘로티닙 및 제피티닙과 같은 1세대 항-EGFR TKI에서 진행된 환자에 대한 표준 치료법은 없습니다. 일부 연구에서는 진행이 있는 환자의 2차 요법으로 아파티닙을 사용하여 무진행 생존, 최대 58%의 질병 통제율 및 폐암 관련 증상의 발병을 지연시켜 환자의 삶의 질을 향상시키는 이점을 발견했습니다. 아파티닙으로 치료한다.

획득된 저항성은 평균 9~13개월 내에 발생하며 50%~60%는 T790M 저항성 돌연변이 발생에 이차적으로 발생합니다.

항-EGFR TKI에 대한 후천적 내성을 생성하는 분자 메커니즘은 완전히 명확하지 않습니다. 우리는 약 50%의 사례가 EGFR T790M의 후천적 돌연변이에 의해 발생하고 MET 종양 유전자 증폭에 의해 더 낮은 비율로 발생한다는 것을 알고 있지만 중간엽-상피 전이의 활성화와 같은 다른 제안된 분자 메커니즘이 있습니다. 후자는 중간엽 세포 표현형을 갖는 세포로 상피 세포의 표현형의 변화를 말하며, 그 결과 종양 세포의 운동성, 증식 및 전이가 증가한다. 상피-중간엽(EMT)이 화학 요법 및 TKI에 대한 민감성과 관련이 있다고 제안되었습니다. 1세대 항-EGFR TKI에 대한 내성을 극복하기 위해서는 T790M 내성 돌연변이가 발생한 환자를 위한 효과적인 치료법을 찾는 것이 필요합니다. 2세대 비가역 항-EGFR TKI인 아파티닙은 일부 연구에서 내성이 있는 환자에게 특정 효과가 있는 것으로 입증되었지만 이점은 미미합니다. 연구에 따르면 저항성 돌연변이가 있는 환자에서 아파티닙의 티로신 키나아제 부분의 결합은 항-EGFR 활성화 돌연변이가 있는 세포의 결합보다 100배 덜 강력합니다. 전임상 연구는 IL-6 수용체 활성화의 억제와 JAK1/STAT3 경로의 활성화가 내성을 극복하고 EGFR 내성 돌연변이가 있는 세포를 다시 민감하게 만든다는 것을 입증했습니다.

Metformin은 당뇨병 및 대사 증후군을 치료하기 위해 수년 동안 사용되어 온 약물이며 일반적으로 내약성이 우수합니다. 1910년 이후 여러 연구에서 당뇨병 환자가 암 발병 위험이 증가한다고 제안했습니다. 미국당뇨병학회(American Diabetes Association)와 미국암학회(American Cancer Society)는 당뇨병 환자의 암 발병률 증가에 대한 명확한 연관성을 제안하는 합의에 도달했습니다. 더 자주 연구된 종양은 결장, 자궁내막, 직장 및 유방입니다. 한편, 여러 역학 및 사례 및 대조 연구에서는 메트포르민을 사용하면 위험비(HR)가 0.77(0.64-0.92)이고 암 관련 사망 위험이 30%까지 감소하는 것으로 나타났습니다. 0.67(0.53-0.85)의 HR. 이러한 보호 효과는 모든 종류의 암에서 나타났지만 유방암, 위장암 및 폐암에서 더 많이 연구되었습니다.

화학 예방으로서의 메트포르민의 효과는 논쟁의 여지가 있지만 화학 요법 또는 표적 분자 요법과 함께 폐암 치료에서 보조제로 사용하는 것에 대한 더 많은 정보가 있습니다. 쥐를 대상으로 한 전임상 연구에서 메트포르민 per os의 사용이 화학 요법의 필요한 용량을 감소시킬 수 있고 종양 완화를 연장할 수 있음이 입증되었습니다. Metformin은 수선 및 세포사멸 방지 메커니즘을 억제함으로써 화학 요법, 특히 백금에 대한 민감성을 증가시킵니다. 메트포르민, 파클리탁셀, 카보플라틴 및 독소루비신을 포함하는 연구는 폐암 및 전립선암의 세포주에서 이종이식 모델의 단일 요법 효과의 최대 4배까지 종양 퇴행 및 재발 예방에 효과가 있는 것으로 입증되었습니다. 후향적 연구에서 메트포르민으로도 치료를 받는 NSCLC 당뇨병 환자의 무진행 생존 및 전체 생존에 이점이 있음을 발견했습니다.

T790M 돌연변이 및 MET 증폭은 항-EGFR TKI에 대한 주요 저항 기전이며, TGF-β에 의한 상피-간엽 전이(EMT)와 같은 다른 기전은 저항 기전입니다. TGF-β는 또한 IL-6의 활성화 및 수용체(IL-6R)의 측분비 활성화와 동시에 경로 JAK1/STAT3의 활성화 및 세포 불멸화를 유도합니다. 항-EGFR 후천성 저항성 치료로 폐암의 세포주에 대한 전임상 연구에서 메트포르민은 상피-중간엽 전이를 활성화하는 인자의 전사를 방지하여 TGF-β를 억제함으로써 IL-6/JAK1/STAT3 경로를 억제하고 시험관 내 및 생체 내에서 T790M 저항성 돌연변이가 있는 환자의 항-EGFR TKI 저항성. 최근 연구에 따르면 게피티닙과 메트포르민을 병용하면 후자의 효능이 증가할 수 있으며 NSCLC의 세포주에서 항증식 및 세포사멸 촉진 효과를 나타낼 수 있습니다. 다른 연구에서는 전임상 연구에서 발견된 메트포르민을 사용하여 성장 경로 MAPK, AKT 및 mTOR의 인산화 및 활성화 수준의 감소를 웨스턴 블롯에 의해 보여주었습니다. 현재 EGFR 돌연변이가 없는 비소세포폐암 환자에서 2차 요법으로 에를로티닙과 병용한 메트포르민의 유효 용량, 안전성 및 사후 활성을 결정하기 위한 1상/2상 연구가 진행되고 있습니다.

이 연구의 주요 목적은 TKI 단독 치료와 비교하여 TKI와 메트포르민 치료에서 진행성 비소세포폐암 환자의 무진행 생존 기간을 평가하는 것입니다. 2차 목표는 반응률, 전체 생존, 삶의 질, 안전성뿐만 아니라 TKI와 메트포르민의 병용 사용과 관련된 영양 매개변수의 변경을 결정하는 것입니다.

2차 목표 외에도 우리는 혈청 바이오마커 검색뿐만 아니라 항종양 활성을 예측하기 위해 종양 특성에서 새로운 후보 마커를 찾고자 합니다. 그 중 EGFR 돌연변이(엑손 18-21 돌연변이), IL-6, IGF-1을 분석하고 종양 조직에서 LKB-1 분자 발현을 측정할 것입니다. 우리는 가능한 바이오마커로서 예후 및 잠재적 역할을 연관시킬 것입니다.