Anwendung von Metformin Plus TKI bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Lungenkrebs ist die häufigste Todesursache bei Männern und Frauen und macht 28 % bzw. 26 % der registrierten Todesfälle weltweit aus. Mindestens 80 % der Patienten mit dieser Erkrankung leiden an nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), und bei 60 % der Patienten wird die Diagnose gestellt, wenn sie bereits eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung haben. NSCLC-Therapieschemata hängen vom Stadium der Erkrankung ab und können eine Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine Kombination davon erfordern. Die Überlebensrate nach 5 Jahren ist für Patienten im Stadium II und III der Krankheit niedrig, mit Abweichungen von 30 % bis 5 %, was bedeutet, dass eine Verbesserung der Therapie erforderlich ist.

Fortschritte in der Molekularbiologie von Krebs haben zur Entdeckung mehrerer molekularer Ziele und zur Entwicklung neuer Zieltherapien geführt. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ist an der Entwicklung und dem Fortschreiten mehrerer Krebsarten, einschließlich NSCLC, beteiligt. Trotz des klinischen Erfolgs mit verschiedenen Tyrosinkinase-spezifischen Domäne-Inhibitoren (TKIs) sprechen die meisten Patienten anfänglich auf diese Medikamente an, entwickeln aber schließlich nach einem durchschnittlichen Zeitraum von 10 Monaten eine Resistenz gegen diese Medikamente. Daher sind innovative Behandlungsstrategien dringend erforderlich, um die therapeutische Resistenz gegen EGFR-TKIs zu überwinden und das Überleben von Patienten mit NSCLC zu verbessern.

Kürzlich wurde Metformin aufgrund seiner Antitumoreigenschaften mit einer Verringerung des globalen Risikos für das Auftreten und die Mortalität verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht. Bei bestimmten Krebsarten haben retrospektive Studien einen klinischen Nutzen der Anwendung von Metformin in Kombination mit der Behandlung von Krebs gezeigt.

Patienten mit NSCLC mit positiven EGFR-Mutationen reagieren sehr empfindlich auf spezifische Anti-EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, jedoch zeigen die meisten Patienten, die anfänglich auf diese Zieltherapien ansprechen, später während der Behandlung eine Progression der Krankheit, die als erworbene Resistenz bezeichnet wird . Die erworbene Resistenz gegen Zieltherapien wurde zuerst bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie mit BCR-ABL-Translokation untersucht, die mit Imitanib, einem Inhibitor der aberranten Kinase BCR-ABL, behandelt wurden. Dank der Forschung wurden Mutationen im Zusammenhang mit der Resistenz gegen die Behandlung mit TKIs bei NSCLC mit positiven EGFR-Mutationen entdeckt. In mehreren Studien wurden bei Patienten mit erworbener Resistenz gegen Gefitinib oder Erlotinib zusätzliche Mutationen in der Kinasedomäne und in KRAS gefunden. Mittels PCR wurde festgestellt, dass 50 % der Patienten mit TKI-Resistenz eine spezifische Mutation in Exon 20 (T790M) entwickeln. Der Mechanismus, durch den die anderen 50 % der Patienten eine Resistenz gegen Anti-EGFR-TKI entwickeln, ist jedoch noch unbekannt. Einige Studien haben bei 22 % der Patienten mit erworbener Resistenz gegen Gefitinib eine fokale Amplifikation des MET-Proto-Onkogens festgestellt. Der vorgeschlagene Mechanismus ist, dass die MET-Amplifikation die Resistenz durch Aktivierung des HER3-abhängigen PI3K-Signalwegs fördert. Dennoch gibt es nur wenige Studien mit wenigen Patienten zur MET-Amplifikation als Resistenzmechanismus.

Andererseits gibt es Patienten, die diese Resistenzmutation seit der Erstvorstellung oder de novo haben. Die T790M-Mutation kann vor der Exposition gegenüber TKI vorhanden sein und wird im Allgemeinen zusammen mit anderen aktivierenden Mutationen in EGFR (Exon 19-Deletion und pünktliche L858R-Mutation) gefunden. Bei mit Gefitinib oder Erlotinib behandelten Patienten, deren T790M-Mutation zum Zeitpunkt der Diagnose positiv war, wurde eine Ansprechrate von 8 % berichtet, mit einem progressionsfreien Überleben von 2 Monaten und einem globalen Überlebensmedian von 16 Monaten.

Trotz der Fortschritte in der Behandlung haben die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben mit Anti-EGFR-TKI bei Patienten mit aktivierenden Mutationen zugenommen, die meisten von ihnen werden Resistenzmutationen (T790M) und Krankheitsprogression entwickeln. Es gibt keine Standardbehandlung bei Patienten, die von einem Anti-EGFR-TKI der ersten Generation, wie Erlotinib und Gefitinib, fortschreiten. Einige Studien haben Afatinib als Zweitlinientherapie bei Patienten mit Progression eingesetzt, wobei ein Vorteil beim progressionsfreien Überleben, einer Krankheitskontrollrate von bis zu 58 % und einer Verzögerung der Entwicklung von mit Lungenkrebs assoziierten Symptomen festgestellt wurde, wodurch die Lebensqualität der Patienten verbessert wurde mit Afatinib behandelt.

Die erworbene Resistenz entwickelt sich in einer mittleren Zeit von 9 bis 13 Monaten, und 50 % bis 60 % werden sekundär zur Entwicklung der T790M-Resistenzmutation sein.

Die molekularen Mechanismen, die eine erworbene Resistenz gegen Anti-EGFR-TKI erzeugen, sind nicht vollständig geklärt. Wir wissen, dass etwa 50 % der Fälle durch eine erworbene Mutation im EGFR T790M und ein geringerer Prozentsatz durch die Amplifikation des MET-Onkogens verursacht werden, dennoch gibt es andere vorgeschlagene molekulare Mechanismen, wie die Aktivierung des mesenchymal-epithelialen Übergangs. Letzteres bezieht sich auf Veränderungen des Phänotyps von Epithelzellen zu Zellen mit mesenchymalem Zellphänotyp, was zu einer Zunahme der Motilität, Proliferation und Metastasierung von Tumorzellen führt. Es wurde vorgeschlagen, dass epithelial-mesenchymal (EMT) mit einer Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie und TKI assoziiert ist. Die Suche nach einer wirksamen Therapie für Patienten, die eine T790M-Resistenzmutation entwickeln, ist erforderlich, um die Resistenz gegen Anti-EGFR-TKI der ersten Generation zu überwinden. Afatinib hat als irreversibler Anti-EGFR-TKI der zweiten Generation in einigen Studien eine gewisse Wirkung bei Patienten mit Resistenz gezeigt, der Nutzen ist jedoch marginal. Studien haben gezeigt, dass die Vereinigung des Tyrosinkinase-Anteils von Afatinib bei Patienten mit Resistenzmutation 100-mal weniger stark ist als die Vereinigung in Zellen mit Anti-EGFR-aktivierenden Mutationen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der IL-6-Rezeptoraktivierung und die Aktivierung des JAK1/STAT3-Signalwegs die Resistenz überwindet und Zellen mit EGFR-Resistenzmutation wieder sensibilisiert.

Metformin ist ein Medikament, das seit mehreren Jahren zur Behandlung von Diabetes mellitus und dem metabolischen Syndrom eingesetzt wird und im Allgemeinen gut vertragen wird. Mehrere Studien seit 1910 haben gezeigt, dass Patienten mit Diabetes ein erhöhtes Risiko haben, an Krebs zu erkranken. Die American Diabetes Association und die American Cancer Society sind zu einem Konsens gekommen, der einen klaren Zusammenhang mit einem höheren Krebsrisiko bei Diabetikern nahelegt. Die häufiger untersuchten Tumoren sind: Kolon, Endometrium, Rectus und Brust. Andererseits haben mehrere epidemiologische und Fall- und Kontrollstudien darauf hingewiesen, dass die Verwendung von Metformin das Risiko, an Krebs zu erkranken, um bis zu 30 % senkt, mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,77 (0,64–0,92) und einem krebsspezifischen Todesrisiko eine HR von 0,67 (0,53-0,85). Eine solche Schutzwirkung wurde bei allen Arten von Krebs beobachtet, wurde jedoch bei Brust-, Magen-Darm- und Lungenkrebs genauer untersucht.

Die Wirkung von Metformin als Chemoprävention wird diskutiert, es gibt jedoch mehr Informationen über seine Verwendung als Adjuvans bei der Behandlung von Lungenkrebs in Kombination mit einer Chemotherapie oder einer zielgerichteten molekularen Therapie. Präklinische Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die Anwendung von Metformin per os die erforderliche Dosis der Chemotherapie verringern und die Tumorremission verlängern kann. Metformin erhöht durch Hemmung der Reparatur- und Anti-Apoptose-Mechanismen die Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie, insbesondere gegenüber Platin. Studien mit Metformin, Paclitaxel, Carboplatin und Doxorubicin haben in Xenotransplantat-Modellen bei Zelllinien von Lungen- und Prostatakrebs eine bis zu viermal höhere Wirkung bei der Tumorregression und Rezidivprävention gezeigt. Retrospektive Studien haben bei diabetischen Patienten mit NSCLC, die ebenfalls mit Metformin behandelt werden, einen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des globalen Überlebens festgestellt.

T790M-Mutation und MET-Amplifikation sind die wichtigsten Resistenzmechanismen gegen Anti-EGFR-TKI, andere Mechanismen wie die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) durch TGF-β sind Resistenzmechanismen. TGF-β induziert auch die Aktivierung von IL-6 und die parakrine Aktivierung des Rezeptors (IL-6R) und gleichzeitig die Aktivierung des Signalwegs JAK1/STAT3 und die Zellimmortalisierung. Präklinische Studien mit Zelllinien von Lungenkrebs mit Anti-EGFR-Resistenzbehandlung zeigen, dass Metformin die Transkription von Faktoren verhindert, die den epithelial-mesenchymalen Übergang aktivieren, TGF-β hemmen und somit den IL-6/JAK1/STAT3-Weg hemmen und überwinden Anti-EGFR-TKI-Resistenz bei Patienten mit T790M-Resistenzmutation, in vitro und in vivo. Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtet, dass die Verwendung von Metformin in Kombination mit Gefitinib die Wirksamkeit von Gefitinib erhöhen kann, was eine antiproliferative und pro-apoptotische Wirkung in Zelllinien von NSCLC zeigt. Andere Studien haben durch Western-Blot eine Abnahme der Phosphorylierung und Aktivierung der Wachstumswege MAPK, AKT und mTOR bei der Verwendung von Metformin gezeigt, die in präklinischen Studien festgestellt wurden. Derzeit wird eine Phase-I/II-Studie durchgeführt, um die effektive Dosis, Sicherheit und später die Aktivität von Metformin in Kombination mit Erlotinib als Zweitlinientherapie bei Patienten mit NSCLC ohne EGFR-Mutation zu bestimmen.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der progressionsfreien Überlebenszeit bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in der Behandlung mit TKI und Metformin im Vergleich zu TKI allein. Die sekundären Ziele sind die Ansprechrate, das globale Überleben, die Lebensqualität, die Sicherheit sowie die Bestimmung der Veränderung von Ernährungsparametern im Zusammenhang mit der kombinierten Anwendung von TKIs und Metformin.

Neben den sekundären Zielen wollen wir neue Kandidatenmarker in den Tumoreigenschaften finden, um die Anti-Tumor-Aktivität vorherzusagen, sowie die Suche nach Serum-Biomarkern; unter anderem werden wir EGFR-Mutationen (Exon 18-21-Mutationen), IL-6, IGF-1 sowie die Bestimmung der LKB-1-Molekülexpression in Tumorgewebe analysieren. Wir werden die prognostische und potenzielle Rolle als mögliche Biomarker zuordnen.