メンタルヘルス障害の発達的起源

うつ病などの一般的な精神障害 (CMD) は、病気の世界的な負担に大きく貢献しています。 ライフコース要因によって媒介される有害な子宮内環境への胎児の曝露は、晩年における非伝染性疾患のリスクを高める可能性があります。 ビタミン B12 や葉酸などの母体の微量栄養素は、1 炭素代謝への影響を通じて、胎児の早期発育に重要な役割を果たします。

ビタミン B12 欠乏症はインドの女性によく見られます。ただし、ガイドラインでは、妊娠中の鉄分、葉酸の補給のみを推奨しています. この研究の目的は、妊娠中の母親の B12、葉酸が成人期の子孫の精神的健康および神経認知の結果に及ぼす影響を調査することです。

Pune Maternal Nutrition Study(PMNS) 出生コホート (n=762) は、1993 年に KEM Hospital Pune の糖尿病ユニットで確立され、十分に特徴付けられた連続データとアーカイブされた生物学的サンプルを使用しています。 コホートの被験者は現在 20 歳から 22 歳の年齢範囲にあり、これは提案された目的を検討する機会を提供します。

主な目的:

妊娠 18 週および 28 週での母体のビタミン B12、葉酸、ホモシステイン レベル (独立して相互に作用) と、21 歳前後での神経認知転帰および CMD のリスクとの間の特定の関連性を調べ、他の栄養素の影響を制御する (カロリー、タンパク質と脂肪の摂取量、およびビタミン C、D、フェリチンのレベル)。

仮説：妊娠18週と28週で母体のビタミンB12が高く葉酸が多く、ホモシステインのレベルが高いことは、神経心理学的テストの認知機能スコアが低く、20～22歳の男女でCMDの有病率が高いことに関連している.

母親のこの栄養パターン (低 B12、高葉酸、高ホモシステイン) は、以下に関連付けられます。

1. 皮質の厚さが薄く、脳全体、海馬の体積が小さく、海馬 - 背外側前頭前皮質の機能的結合が変化しています。
2. スペクトルの内在化と外在化における乱れた気質と性格次元。

さらに、幼少期の成長と栄養、教育、社会経済的地位、幼少期のストレス、CMD のリスクに対するライフスタイルなど、他のライフコース要因の影響を媒介および修正することも検討されます。

副次的な目的:

1. ビタミンB12（TCN2rs1801198、FUT2rs492602）およびホモシステイン（MTHFRrs1801133）の母体の遺伝的決定基を使用したメンデル無作為化分析（三角測量および操作変数分析）により、母体のビタミンB12、葉酸、ホモシステインおよび神経認知転帰の間の関連の因果関係をテストする。
2. 上記の関連性が、コホートの 6、12、18 歳で測定された神経発達のバイオマーカーのレベル (血清脳由来神経栄養因子 BDNF、インスリン様成長因子 IGF-1 レベル) によって媒介されるかどうかを評価すること。
3. 高齢期の栄養補給（複数の微量栄養素またはプラセボを含むまたは含まないビタミン B12）が、若年成人期の神経認知転帰に対する母親の B12 状態の影響を調節できるかどうかを調べること。

方法 研究デザイン PMNS の縦方向の前向きコホート (n=690) からの被験者は、横断的評価のために募集されます。 評価に必要な時間は、約 2 ～ 3 時間です (神経画像を除く)。 評価時に現在妊娠しているコホートの女性メンバーは、ニューロイメージングから除外されますが、CMD のスクリーニングは行われます。

手順:

コホートの参加者は、長年彼らをフォローしてきたフィールドワーカーからアプローチされます。 被験者には研究情報シートが提供され、研究に関する疑問や懸念を研究者と話し合う機会が与えられます。 インフォームドコンセントを与える被験者が募集されます。

研究スタッフ (精神科医 1 名と臨床心理士 1 名) は、ツールの評価の管理について訓練および監視され、評価者間の信頼性が定期的に検査されます。 被験者は、KEM病院の糖尿病部門で検査され、そこで次の評価が行われます。

1. 一般的な社会人口統計と構造化インタビュー:

   半構造化されたプロフォーマは、現在の人口統計の詳細、および社会経済的地位 (職業、住居の配置、教育状況、所有物に関する情報を提供する生活水準指数で評価)、ライフスタイルのリスク要因 (身体活動、ストレス) を記録するために使用されます。 - コーエンの知覚ストレス尺度、物質使用、リスクの高い行動、幼少期のストレス - 世界保健機関 Adverse Childhood Experiences International Questionnaire)。 精神疾患の家族歴は、遺伝子研究のための家族面接で評価されます。

2. 身体検査 身長、体重、体格指数 BMI、栄養不足の徴候、安静時の脈拍数および血圧を評価するために、一般的な身体検査が行われます。

3. 神経認知評価 実行機能、作業記憶、知性、言語記憶の領域を評価するために、一連の標準化された神経心理学的検査が実施されます。 テストの管理には 60 分かかります

   1. Raven の標準プログレッシブ マトリックス (SPM): これは、成人に使用できる知能の尺度です。 テストには、各 12 項目を含む 5 セットの 60 項目が含まれます。 正解数が記録されます。 テストは、単一の未加工スコアとパーセンタイル ランクを生成します
   2. カラートレイルテスト：実行機能のテストです。 2 つのパート A と B で構成され、被験者は 1 から 25 までの番号の付いた円を接続し、続いて番号の付いた円を交互の色 (黄色とピンク) で接続する必要があります。 タスクを完了するまでの時間とエラーの数が記録されます。 時間が長いほど、パフォーマンスが低いことを示します。
   3. 桁スパンテスト：これはワーキングメモリのテストです。 増加する一連の数字が提示され、被験者は順方向と逆方向に思い出さなければなりません。 正しく繰り返された単語の最長シーケンスが記録されます。
   4. ブロックデザイン：これは視空間能力のテストです。 タスクは、赤と白のブロックを使用して、カードに示されているデザインを複製することです。 テストの完了にかかった時間が記録されます。 時間が長いほど、パフォーマンスが低いことを示します。
   5. 単語の想起: WHO/カリフォルニア大学ロサンゼルス校 (UCLA) バージョンのレイの聴覚言語学習テストは、言語学習と記憶を測定します。 テストには、15 個の名詞のリスト A の即時および遅延想起が含まれ、リスト B には干渉が示されます。使用される単語は現地語に翻訳されています。 正しく想起された単語の数が記録されます。

4. 心理的評価:

   気質と性格の次元: これは、短い気質と性格の在庫 (R) で評価されます。これは、4 つの気質の次元 (害の回避、報酬への依存、目新しさの追求、粘り強さ) と 3 つの性格のスコアを生み出す 140 項目の自己報告アンケートです。次元（自己指向性、協調性、自己超越性）。

5. メンタルヘルス評価 - 診断 すべての被験者は、構造化された臨床面接（ミニ神経精神医学面接プラス（MINI）6.0）で評価されます。これにより、診断および統計マニュアル（DSM）5に基づいて症候群の精神医学的診断が得られます。評価される関心のあるCMDはうつ病となります不安障害。 MINIの基準を満たすすべての被験者は、診断を確認するために2人の資格のある精神科医による包括的な臨床精神状態検査によって再評価されます。 症候群の精神医学的診断を有することが判明した対象は、標準的な臨床プロトコルに従って治療を提供されます。
6. 構造シーケンスと安静状態の脳の磁気共鳴イメージング MRI は、3Tesla MRI スキャナーで実行されます。 MRIスキャンは、ネストされたケースコントロール研究デザインを使用して、母体のビタミンB12レベルに基づいて選択されたコホートのサブセットで実行されます. 146 人のメンバーは、18 週で 175pmol/l の母親のビタミン B12 レベルを持っています (n=175)。 減少を考慮して、推定数 200 人の被験者 (各グループで 100 人) がスキャンされます。 次の MR シーケンスが実行されます - 構造 3D T1 強調 MPRAGE (磁化準備急速勾配エコー)、2D 勾配エコー EPI シーケンスを使用した fMRI。
7. ラボ評価:

血清 BDNF、IGF-1 の評価は、市販の ELISA キットを使用して、6、12、18 歳で収集されたコホート対象のアーカイブされた血清サンプルで実行されます。 分析は、英国国家外部品質評価サービス (UKNEQAS) に参加している KEM 病院の糖尿病ユニットの研究室で実施されます。

電力推定と統計分析:

評価に利用できるコホートのメンバーは 690 人です。 （コホートに関する以前の研究の経験から）90％の参加率を仮定すると、621人の被験者が研究のために募集されると推定されます。 有意水準 5% の検定を使用すると、この研究では 80% の検出力が得られ、連続アウトカムの標準偏差 0.11 が関連付けられます (例: 連続暴露の標準偏差あたりの神経認知テストのスコア (例: 母親のビタミンB12レベル） 妊娠前の母親のサイズ（身長、皮膚のひだの厚さ、頭囲）に関するデータ 妊娠中の栄養状態（栄養摂取量、循環微量栄養素、身体活動） 新生児のサイズ（出生時体重、身長、頭囲） 小児期の栄養、成長コホートで以前に評価された発達（BMI、体脂肪測定値、皮膚のひだの厚さ）および心臓代謝の危険因子（インスリン抵抗性、血糖状態、肥満）が利用可能であり、抽出されます。

回帰モデリング手法は、主に提案された仮説をテストするために使用されます。 より具体的には、神経認知の結果は、データの特徴（非線形性、多変量応答など）を考慮して、メディエーターの効果と交絡変数を調整した後、曝露の関数としてモデル化されます。 . 同様の手法を採用して、Magnetic Resonance Imaging の結果と CMD の結果との関係の形と強さをそれぞれ評価します。 線形モデルまたは一般化線形モデルの適切な使用は、結果の性質に基づいて行われます。 効果サイズと信頼区間、および効果/関係を視覚化するための適切な図が実行されます。

データベースの設計とデータ入力にはオープンクリニカソフトウェアを使用し、R統計ソフトウェアを使用してデータのクリーニングと分析と視覚化全体を行います。

ビタミンB12（TCN2、FUT2）およびホモシステイン（MTHFR）遺伝子の母体遺伝決定基を用いたメンデル無作為化分析（三角測量および操作変数分析）を実施して、神経認知転帰に対するビタミンB12および1炭素代謝の因果的役割を調べる。 ビタミンB12（TCN2rs1801198、FUT2rs492602）およびホモシステイン（MTHFRrs1801133）遺伝子の遺伝子解析は、コホートの526人の母親と子供に対して実施されており、利用可能です。