Orígenes del desarrollo de los trastornos de salud mental

Los trastornos mentales comunes (CMD), como la depresión, contribuyen significativamente a la carga mundial de enfermedades. La exposición fetal a un entorno intrauterino adverso mediado por factores del curso de la vida puede aumentar el riesgo de enfermedades no transmisibles en etapas posteriores de la vida. Los micronutrientes maternos como la vitamina B12 y el folato juegan un papel importante en el desarrollo fetal temprano a través de su efecto sobre el metabolismo de un carbono.

La deficiencia de vitamina B12 es común en las mujeres indias; sin embargo, las pautas recomiendan solo suplementos de hierro y ácido fólico durante el embarazo. Este estudio tiene como objetivo investigar los efectos de la vitamina B12 materna, el folato durante el embarazo en la salud mental y los resultados neurocognitivos en la descendencia durante la edad adulta.

La cohorte de nacimiento del Estudio de Nutrición Materna de Pune (PMNS) (n=762) se estableció en 1993 en la Unidad de Diabetes del Hospital KEM de Pune con datos seriales bien caracterizados y muestras biológicas archivadas. Los sujetos de la cohorte ahora están en el rango de edad de 20 a 22 años y esto brinda la oportunidad de examinar los objetivos propuestos.

Objetivos principales:

Examinar la asociación específica entre los niveles maternos de vitamina B12, folato y homocisteína (independientemente y en interacción entre ellos) a las 18 y 28 semanas de gestación y los resultados neurocognitivos y el riesgo de CMD alrededor de los 21 años de edad, controlando el efecto de otros nutrientes ( ingesta de calorías, proteínas y grasas, y niveles de vitamina C, D, ferritina).

Hipótesis: que niveles más bajos de vitamina B12 materna, folato más alto y niveles más altos de homocisteína a las 18 y 28 semanas de gestación se asociarán con puntuaciones más bajas de funcionamiento cognitivo en pruebas neuropsicológicas y una mayor prevalencia de CMD en hombres y mujeres de 20 a 22 años.

Este patrón de nutrientes (B12 bajo, folato alto, homocisteína alta) en la madre se asociará con:

1. Espesor cortical más bajo, cerebro total más pequeño, volúmenes del hipocampo y conectividad funcional alterada de la corteza prefrontal dorsolateral del hipocampo.
2. Temperamento perturbado y dimensiones del carácter en el espectro de internalización y externalización.

Además, se examinarán los efectos mediadores y modificadores de otros factores del curso de la vida, como el crecimiento y la nutrición infantil, la educación, el nivel socioeconómico, el estrés en la vida temprana y el estilo de vida en riesgo de CMD.

Objetivos secundarios:

1. Probar la causalidad de la asociación entre la vitamina B12 materna, el folato, la homocisteína y los resultados neurocognitivos mediante el análisis de aleatorización mendeliana (triangulación y análisis de variables instrumentales) utilizando determinantes genéticos maternos de vitamina B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) y homocisteína (MTHFRrs1801133).
2. Evaluar si las asociaciones anteriores están mediadas por niveles de biomarcadores de neurodesarrollo (factor neurotrófico derivado del cerebro en suero BDNF, niveles de factor de crecimiento similar a la insulina IGF-1) medidos a los 6, 12 y 18 años de edad en la cohorte.
3. Examinar si la suplementación nutricional en etapas posteriores de la vida (vitamina B12 con o sin múltiples micronutrientes o placebo) puede modular el efecto del estado de B12 de la madre sobre los resultados neurocognitivos en la edad adulta joven.

Métodos Diseño del estudio Los sujetos de la cohorte prospectiva longitudinal del PMNS (n=690) serán reclutados para una evaluación transversal. El tiempo requerido para las evaluaciones será de aproximadamente 2-3 horas (excluyendo neuroimagen). Los miembros femeninos de la cohorte que actualmente están embarazadas en el momento de la evaluación se excluirían de las neuroimágenes, sin embargo, se les realizaría una prueba de detección de CMD.

Procedimientos:

Los participantes de la cohorte serán abordados por los trabajadores de campo que los han estado siguiendo durante los últimos años. Los sujetos recibirán la hoja de información del estudio y la oportunidad de discutir sus dudas e inquietudes con respecto al estudio con el investigador. Se reclutarán sujetos que den su consentimiento informado.

El personal de investigación (un psiquiatra y un psicólogo clínico) será capacitado y monitoreado en la administración de la evaluación de las herramientas y se examinará periódicamente la confiabilidad entre evaluadores. Los sujetos serán examinados en la unidad de Diabetes del Hospital KEM, donde se realizarán las siguientes evaluaciones.

1. Sociodemografía general y entrevista estructurada:

   Se utilizará una proforma semiestructurada para registrar los detalles demográficos actuales y el estado socioeconómico (evaluado en el índice de nivel de vida que proporciona información sobre la ocupación, arreglo de vivienda residencial, estado educativo, posesiones), factores de riesgo de estilo de vida (actividad física, estrés - Escala de estrés percibido de Cohen, uso de sustancias, comportamientos de alto riesgo, estrés en la vida temprana - Cuestionario internacional de experiencias infantiles adversas de la Organización Mundial de la Salud). Los antecedentes familiares de enfermedad mental se evaluarán en la Entrevista familiar para estudios genéticos.

2. Examen físico Se realizará un examen físico general para evaluar la altura, el peso, el índice de masa corporal IMC, los signos de cualquier deficiencia de nutrientes, el pulso en reposo y la presión arterial.

3. Evaluación neurocognitiva Se administrará una batería estandarizada de pruebas neuropsicológicas para evaluar los dominios de funciones ejecutivas, memoria de trabajo, inteligencia, memoria verbal. Las pruebas tomarán 60 minutos para administrar

   1. Matrices progresivas estándar de Raven (SPM): esta es una medida de inteligencia que se puede usar en adultos. La prueba contiene 60 elementos en 5 conjuntos, cada uno de los cuales contiene 12 elementos. Se registra el número de respuestas correctas. La prueba produce una puntuación bruta única y un rango de percentil
   2. Prueba de rastro de color: Esta es una prueba de funciones ejecutivas. Se trata de 2 partes A y B donde los sujetos deben conectar círculos numerados del 1 al 25 y luego conectar círculos numerados en colores alternos (amarillo y rosa). Se registra el tiempo para completar la tarea y el número de errores. Un tiempo más largo indica un rendimiento deficiente.
   3. Prueba de extensión de dígitos: Esta es una prueba de la memoria de trabajo. Se presenta una secuencia creciente de dígitos que el sujeto tiene que recordar hacia adelante y luego hacia atrás. Se registra la secuencia más larga de palabras correctamente repetidas.
   4. Diseño de bloques: Esta es una prueba de habilidad viso-espacial. La tarea es replicar los diseños que se muestran en las tarjetas usando bloques rojos y blancos. Se registra el tiempo necesario para completar la prueba. Un tiempo más largo indica un rendimiento deficiente.
   5. Recuerdo de palabras: la versión de la OMS/Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) de la prueba de aprendizaje verbal auditivo de Rey mide el aprendizaje verbal y la memoria. La prueba implica el recuerdo inmediato y diferido de la lista A de 15 sustantivos con una interferencia presentada con la lista B. Las palabras utilizadas se han traducido al idioma local. Se registra el número de palabras recordadas correctamente.

4. Evaluaciones psicológicas:

   Dimensiones de temperamento y carácter: esto se evaluaría en el inventario corto de temperamento y carácter - R. Este es un cuestionario de autoinforme de 140 ítems que arroja puntajes en 4 dimensiones de temperamento (evitación de daños, dependencia de recompensas, búsqueda de novedades, persistencia) y 3 dimensiones de carácter. dimensiones (autodirección, cooperación y autotrascendencia).

5. Evaluación de salud mental -diagnóstico Todos los sujetos serán evaluados en una entrevista clínica estructurada (Mini Entrevista Neuropsiquiátrica plus (MINI) 6.0; que produce un diagnóstico psiquiátrico sindrómico basado en el Manual de diagnóstico y estadística (DSM) 5. El CMD de interés evaluado sería depresión y desórdenes de ansiedad. Todos los sujetos que cumplan con los criterios del MINI serán reevaluados mediante un examen clínico completo del estado mental realizado por 2 psiquiatras calificados para confirmar el diagnóstico. A cualquier sujeto que tenga un diagnóstico psiquiátrico sindrómico se le ofrecerá tratamiento según los protocolos clínicos estándar.
6. La resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro para secuencias estructurales y el estado de reposo fMRI se realizarían en un escáner de resonancia magnética 3Tesla. Las resonancias magnéticas se realizarían en un subconjunto de la cohorte seleccionada en función de sus niveles maternos de vitamina B12 utilizando un diseño de estudio de control de casos anidado. 146 miembros tienen un nivel de vitamina B12 materna a las 18 semanas de 175pmol/l (n=175). Contabilizando la deserción, se escaneará un número estimado de 200 sujetos (100 en cada grupo). Se realizarían las siguientes secuencias de RM: MPRAGE estructural 3D ponderada en T1 (eco de gradiente rápido preparado con magnetización), resonancia magnética funcional con secuencia EPI de eco de gradiente 2D.
7. Evaluaciones de laboratorio:

Las evaluaciones de BDNF sérico, IGF-1 se realizarán en muestras de suero archivadas de sujetos de la cohorte recolectados a los 6, 12 y 18 años de edad utilizando kits ELISA disponibles comercialmente. El análisis se realizará en el laboratorio de la Unidad de Diabetes del Hospital KEM, que participa en el Servicio Nacional de Evaluación de la Calidad Externa del Reino Unido (UKNEQAS).

Estimación de potencia y análisis estadístico:

Hay 690 miembros de la cohorte disponibles para evaluaciones. Suponiendo una tasa de participación del 90% (a partir de la experiencia de estudios previos sobre la cohorte), estimamos que se reclutarían 621 sujetos para el estudio. Utilizando una prueba con un nivel de significación del 5 %, el estudio tendrá un poder de detección del 80 % y una asociación de 0,11 desviaciones estándar de resultados continuos (p. puntuación de la prueba neurocognitiva) por desviación estándar de exposición continua (p. nivel materno de vitamina B12) Datos sobre el tamaño de la madre antes del embarazo (altura, grosor del pliegue cutáneo, perímetro cefálico) estado nutricional durante el embarazo (ingesta nutricional, micronutrientes circulantes, actividad física) tamaño del recién nacido (peso al nacer, longitud, perímetro cefálico) nutrición infantil, crecimiento y los factores de riesgo cardiometabólicos (resistencia a la insulina, estado glucémico, adiposidad) evaluados previamente en la cohorte están disponibles y se extraerán.

La técnica de modelado de regresión se usaría principalmente para probar la hipótesis propuesta. Más específicamente, los resultados neurocognitivos se modelarían en función de la(s) exposición(es) después de ajustar por el efecto del mediador y las variables de confusión teniendo en cuenta las características de los datos (no linealidad, respuesta multivariada, etc.) . Se adoptaría una técnica similar para evaluar la forma y la fuerza de la relación entre los resultados de la resonancia magnética y los resultados de la CMD con la(s) exposición(es), respectivamente. Se haría un uso adecuado de los modelos lineales o del modelo lineal generalizado en función de la naturaleza de los resultados. Se realizarían los tamaños del efecto junto con los intervalos de confianza y los diagramas apropiados para visualizar los efectos/relaciones.

El software Open Clinica se usaría para el diseño de la base de datos y la entrada de datos, mientras que toda la limpieza, el análisis y la visualización de los datos se realizarían con el software estadístico R.

Se realizará un análisis de aleatorización mendeliana (triangulación y análisis de variables instrumentales) utilizando determinantes genéticos maternos de los genes de vitamina B12 (TCN2,FUT2) y homocisteína (MTHFR) para examinar el papel causal de la vitamina B12 y el metabolismo de un carbono en los resultados neurocognitivos. Se han realizado análisis genéticos de genes de vitamina B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) y homocisteína (MTHFRrs1801133) en 526 madres y niños de la cohorte y están disponibles.