Vývojové původy poruch duševního zdraví

Běžné duševní poruchy (CMD), jako je deprese, významně přispívají ke globální zátěži nemocí. Expozice plodu nepříznivému nitroděložnímu prostředí zprostředkovanému faktory životního běhu může zvýšit riziko nepřenosného onemocnění v pozdějším věku. Mikronutrienty matky, jako je vitamin B12 a folát, hrají důležitou roli v raném vývoji plodu díky svému účinku na metabolismus jednoho uhlíku.

Nedostatek vitaminu B12 je běžný u indických žen; nicméně pokyny doporučují pouze suplementaci železa a kyseliny listové během těhotenství. Tato studie si klade za cíl zkoumat účinky mateřského B12, folátu během těhotenství na duševní zdraví a neurokognitivní výsledky u potomků v dospělosti.

Pune Maternal Nutrition Study (PMNS) porodní kohorta (n=762) byla založena v roce 1993 na Diabetes Unit KEM Hospital Pune s dobře charakterizovanými sériovými daty a archivovanými biologickými vzorky. Subjekty kohorty jsou nyní ve věkovém rozmezí 20-22 let, což poskytuje příležitost prozkoumat navrhované cíle.

Primární cíle:

Zkoumat specifickou souvislost mezi mateřským vitamínem B12, folátem, hladinami homocysteinu (nezávisle a ve vzájemné interakci) v 18. a 28. týdnu těhotenství a neurokognitivními výsledky a rizikem CMD ve věku kolem 21 let, při kontrole účinku jiných živin ( příjem kalorií, bílkovin a tuků a hladiny vitamínu C, D, feritinu).

Hypotéza: Nižší mateřský vitamín B12-vyšší folát a vyšší hladiny homocysteinu v 18. a 28. týdnu těhotenství budou spojeny s nižším skóre kognitivních funkcí v neuropsychologických testech a vyšší prevalencí CMD u mužů a žen ve věku 20-22 let.

Tento nutriční vzorec (nízký obsah B12, vysoký obsah folátu, vysoký homocystein) u matky bude spojen s:

1. Nižší tloušťka kůry, menší celkový mozek, objemy hipokampu a změněná funkční konektivita hipokampálně-dorsolaterální prefrontální kůry.
2. Narušený temperament a charakterové dimenze v internalizujícím a externalizujícím spektru.

Kromě toho budou zkoumány zprostředkující a modifikující účinky dalších faktorů životního běhu, jako je dětský růst a výživa, vzdělání, socioekonomický stav, stres v raném věku, životní styl na riziko CMD.

Sekundární cíle:

1. Testovat kauzalitu asociace mezi mateřským vitamínem B12, folátem, homocysteinem a neurokognitivními výsledky pomocí Mendelovské randomizační analýzy (triangulace a instrumentální proměnná analýza) pomocí mateřských genetických determinantů vitamínu B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) a homocysteinu (MTH113rs1800).
2. Posoudit, zda jsou výše uvedené asociace zprostředkovány hladinami biomarkerů neurovývoje (sérový mozkový neurotrofický faktor BDNF, hladiny inzulínu podobného růstového faktoru IGF-1) měřené ve věku 6, 12 a 18 let v kohortě.
3. Zkoumat, zda suplementace výživy v pozdějším věku (vitamín B12 s nebo bez více mikroživin nebo placebo) může modulovat účinek stavu B12 matky na neurokognitivní výsledky v mladé dospělosti.

Metody Návrh studie Subjekty z longitudinální prospektivní kohorty PMNS (n=690) budou rekrutovány pro průřezové hodnocení. Doba potřebná pro hodnocení bude přibližně 2-3 hodiny (s výjimkou neurozobrazování). Členky kohorty, které jsou v době hodnocení v současné době těhotné, by byly vyloučeny z neurozobrazování, ale byly by vyšetřeny na CMD.

Postupy:

Účastníky kohorty osloví terénní pracovníci, kteří je sledují již řadu let. Subjektům bude poskytnut informační list studie a příležitost prodiskutovat své pochybnosti a obavy týkající se studie se zkoušejícím. Budou přijati subjekty poskytující informovaný souhlas.

Výzkumní pracovníci (jeden psychiatr a jeden klinický psycholog) budou proškoleni a sledováni v administraci hodnocení nástrojů a bude pravidelně zkoumána spolehlivost mezi hodnotiteli. Subjekty budou vyšetřeny na diabetologické jednotce v nemocnici KEM, kde budou provedena následující hodnocení.

1. Obecná sociodemografie a strukturovaný rozhovor:

   Polostrukturované proformy budou použity k zaznamenávání aktuálních demografických údajů a socioekonomického stavu (hodnotí se podle Indexu životní úrovně, který poskytuje informace o zaměstnání, uspořádání bydlení, vzdělání, majetku), rizikových faktorech životního stylu (fyzická aktivita, stres - Cohenova škála vnímaného stresu, užívání návykových látek, vysoce rizikové chování, stres v raném věku - Mezinárodní dotazník Světové zdravotnické organizace Adverse Childhood Experiences International Questionnaire). Rodinná anamnéza duševního onemocnění bude posouzena na rodinném rozhovoru pro genetické studie.

2. Fyzikální vyšetření Provede se obecné fyzikální vyšetření za účelem posouzení výšky, hmotnosti, indexu tělesné hmotnosti BMI, známek jakéhokoli nedostatku živin, klidové tepové frekvence a krevního tlaku.

3. Neurokognitivní hodnocení Pro posouzení oblastí exekutivních funkcí, pracovní paměti, inteligence a verbální paměti bude provedena standardizovaná baterie neuropsychologických testů. Administrace testů zabere 60 minut

   1. Ravenovy standardní progresivní matice (SPM): Toto je míra inteligence, kterou lze použít u dospělých. Test obsahuje 60 položek v 5 sadách, z nichž každá obsahuje 12 položek. Zaznamenává se počet správných odpovědí. Test vytváří jediné hrubé skóre a percentilové hodnocení
   2. Test barevné stopy: Toto je test výkonných funkcí. Skládá se ze 2 částí A a B, kde subjekty musí spojit očíslovaná kolečka od 1 do 25 a následně spojit očíslovaná kolečka ve střídavých barvách (žlutá a růžová). Zaznamenává se čas na dokončení úkolu a počet chyb. Delší doba signalizuje špatný výkon.
   3. Digit span test: Toto je test pracovní paměti. Je prezentována rostoucí posloupnost číslic, které si subjekt musí vybavit dopředu a pak dozadu. Zaznamená se nejdelší sekvence správně opakovaných slov.
   4. Návrh bloku: Toto je test vizuálních prostorových schopností. Úkolem je replikovat návrhy zobrazené na kartách pomocí červených a bílých bloků. Zaznamenává se čas potřebný k dokončení testu. Delší doba signalizuje špatný výkon.
   5. Připomenutí slov: Verze Reyova sluchového verbálního testu učení WHO/University of California Los Angeles (UCLA) měří verbální učení a paměť. Test zahrnuje okamžité a opožděné vyvolání seznamu A 15 podstatných jmen s interferencí prezentovanou se seznamem B. Použitá slova byla přeložena do místního jazyka. Zaznamená se počet slov správně zapamatovaných.

4. Psychologické posudky:

   Temperament and Character Dimension: To by bylo posouzeno na krátkém inventáři Temperament and Character – R. Toto je 140 položkový dotazník s vlastní zprávou, který poskytuje skóre ve 4 dimenzích temperamentu (vyhýbání se škodám, závislost na odměně, hledání novosti, vytrvalost) a 3 charakteru. dimenze (sebeorientace, kooperativnost a sebepřesahování).

5. Hodnocení duševního zdraví – diagnostika Všechny subjekty budou hodnoceny na strukturovaném klinickém pohovoru (Mini neuropsychiatrický rozhovor plus (MINI) 6.0; což vede k syndromové psychiatrické diagnóze založené na diagnostickém a statistickém manuálu (DSM) 5. CMD, o kterou se zajímá, by byla deprese a úzkostné poruchy. Všichni jedinci splňující kritéria na MINI budou znovu posouzeni komplexním klinickým vyšetřením duševního stavu 2 kvalifikovanými psychiatry k potvrzení diagnózy. Každému subjektu, u kterého se zjistí syndromová psychiatrická diagnóza, bude nabídnuta léčba podle standardních klinických protokolů.
6. Magnetická rezonance MRI mozku pro strukturální sekvence a fMRI v klidovém stavu by byla provedena na 3Tesla MRI skeneru. Skenování magnetickou rezonancí by se provádělo na podskupině kohorty vybrané na základě hladin vitaminu B12 u matek za použití vnořené případové kontrolní studie. 146 členek má mateřskou hladinu vitaminu B12 v 18. týdnu 175 pmol/l (n=175). Vzhledem k opotřebení bude naskenován odhadovaný počet 200 subjektů (100 v každé skupině). Byly by provedeny následující MR sekvence - strukturní 3D T1 vážená MPRAGE (magnetizací připravené rychlé gradientní echo), fMRI s 2D gradient-echo EPI sekvencí.
7. Laboratorní hodnocení:

Stanovení sérového BDNF, IGF-1 bude provedeno na archivovaných vzorcích séra subjektů z kohorty odebraných ve věku 6, 12, 18 let pomocí komerčně dostupných souprav ELISA. Analýza bude provedena v laboratoři na Diabetes Unit, KEM Hospital, která se účastní Národní služby externího hodnocení kvality Spojeného království (UKNEQAS).

Odhad výkonu a statistická analýza:

K hodnocení je k dispozici 690 členů kohorty. Za předpokladu 90% míry účasti (ze zkušeností z předchozích studií na kohortě) odhadujeme, že do studie bude přijato 621 subjektů. Při použití testu na 5% hladině významnosti bude mít studie 80% schopnost detekovat a asociovat 0,11 standardní odchylky průběžného výsledku (např. skóre neurokognitivního testu) na standardní odchylku kontinuální expozice (např. mateřská hladina vitaminu B12) Údaje o velikosti matky před otěhotněním (výška, tloušťka kožní řasy, obvod hlavy) stav výživy během těhotenství (příjem výživy, cirkulující mikroživiny, fyzická aktivita) velikost novorozence (porodní hmotnost, délka, obvod hlavy) výživa v dětství, růst a vývoj (BMI, měření tělesného tuku, tloušťka kožní řasy) a kardiometabolické rizikové faktory (inzulinová rezistence, glykemický stav, adipozita) hodnocené dříve na kohortě jsou k dispozici a budou extrahovány.

Technika regresního modelování by byla primárně použita k testování navržené hypotézy. Přesněji řečeno, neurokognitivní výsledky by byly modelovány jako funkce expozice (expozic) po úpravě o účinek mediátoru a matoucích proměnných s ohledem na vlastnosti dat (nelinearita, vícerozměrná odezva atd.) . Podobná technika by byla přijata k posouzení formy a síly vztahu mezi výsledky zobrazování magnetickou rezonancí a výsledky CMD s expozicí (expozicemi). Vhodné použití lineárních modelů nebo zobecněných lineárních modelů by bylo založeno na povaze výsledků. Byly by provedeny velikosti efektů spolu s intervaly spolehlivosti a vhodnými diagramy pro vizualizaci efektů/vztahů.

Software Open Clinica by byl použit pro návrh databáze a zadávání dat, zatímco veškeré čištění a analýza a vizualizace dat by byla provedena pomocí statistického softwaru R.

Bude provedena Mendelova randomizační analýza (triangulace a instrumentální analýza proměnných) s využitím mateřských genetických determinant genů pro vitamín B12 (TCN2,FUT2) a homocystein (MTHFR) za účelem zkoumání kauzální role metabolismu vitamínu B12 a jednoho uhlíku na neurokognitivní výsledky. Genetická analýza genů pro vitamin B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) a homocystein (MTHFRrs1801133) byla provedena u 526 matek a dětí z kohorty a je dostupná.