Ontwikkelingsoorsprong van psychische stoornissen

Veel voorkomende psychische stoornissen (CMD), zoals depressie, dragen aanzienlijk bij aan de wereldwijde ziektelast. Blootstelling van de foetus aan ongunstige intra-uteriene omgeving gemedieerd door levensloopfactoren kan het risico op niet-overdraagbare ziekten op latere leeftijd vergroten. Maternale micronutriënten zoals vitamine B12 en foliumzuur spelen een belangrijke rol bij de vroege ontwikkeling van de foetus door hun effect op één koolstofmetabolisme.

Vitamine B12-tekort komt veel voor bij Indiase vrouwen; richtlijnen bevelen echter alleen ijzer- en foliumzuursuppletie aan tijdens de zwangerschap. Deze studie heeft tot doel de effecten van maternale B12, foliumzuur tijdens de zwangerschap op de geestelijke gezondheid en neurocognitieve uitkomsten bij nakomelingen tijdens de volwassenheid te onderzoeken.

Het geboortecohort van de Pune Maternal Nutrition Study (PMNS) (n=762) werd in 1993 opgericht op de Diabetes Unit van KEM Hospital Pune met goed gekarakteriseerde seriële gegevens en gearchiveerde biologische monsters. De proefpersonen van het cohort bevinden zich nu in de leeftijdscategorie 20-22 jaar en dit biedt de gelegenheid om de voorgestelde doelstellingen te onderzoeken.

Primaire doelen:

Om de specifieke associatie tussen maternale vitamine B12-, foliumzuur- en homocysteïnespiegels (onafhankelijk en in interactie met elkaar) bij 18 en 28 weken zwangerschap en neurocognitieve uitkomsten en het risico op CMD rond de leeftijd van 21 jaar te onderzoeken, gecontroleerd voor het effect van andere voedingsstoffen ( calorie-, eiwit- en vetinname, en niveaus van vitamine C, D, ferritine).

Hypothese: dat een lager vitamine B12-gehalte bij de moeder, een hoger foliumzuurgehalte en een hoger homocysteïnegehalte bij 18 en 28 weken zwangerschap geassocieerd zullen zijn met lagere scores voor cognitief functioneren op neuropsychologische tests en een hogere prevalentie van CMD bij mannen en vrouwen in de leeftijd van 20-22 jaar.

Dit voedingspatroon (laag B12, hoog foliumzuur, hoog homocysteïne) bij de moeder wordt in verband gebracht met:

1. Lagere corticale dikte, kleinere totale hersenen, hippocampale volumes en veranderde hippocampus-dorsolaterale prefrontale cortex functionele connectiviteit.
2. Verstoorde temperament- en karakterdimensies in internaliserend en externaliserend spectrum.

Daarnaast zullen de mediërende en modificerende effecten van andere levensloopfactoren zoals groei en voeding in de kindertijd, onderwijs, sociaaleconomische status, stress in het vroege leven, levensstijl op het risico op CMD worden onderzocht.

Secundaire doelstellingen:

1. Om de causaliteit van associatie tussen maternale vitamine B12, foliumzuur, homocysteïne en neurocognitieve uitkomsten te testen door middel van Mendeliaanse randomisatieanalyse (triangulatie en instrumentele variabele analyse) met behulp van maternale genetische determinanten van vitamine B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) en homocysteïne (MTHFRrs1801133).
2. Om te beoordelen of de bovenstaande associaties worden gemedieerd door niveaus van biomarkers van neurologische ontwikkeling (serum Brain Derived neurotrophic factor BDNF, Insulin like growth factor IGF-1 levels) gemeten op de leeftijd van 6, 12 en 18 jaar in het cohort.
3. Om te onderzoeken of voedingssuppletie op latere leeftijd (vitamine B12 met of zonder meerdere micronutriënten of placebo) het effect van de B12-status van de moeder op neurocognitieve uitkomsten in de jonge volwassenheid kan moduleren.

Methoden Onderzoeksopzet Proefpersonen uit het longitudinale prospectieve cohort van de PMNS (n=690) zullen worden geworven voor cross-sectionele beoordeling. De tijd die nodig is voor beoordelingen zal ongeveer 2-3 uur zijn (exclusief neuroimaging). Vrouwelijke leden van het cohort die momenteel zwanger zijn op het moment van beoordeling, zouden worden uitgesloten van neuroimaging, maar ze zouden wel worden gescreend op CMD.

Procedures:

De cohortdeelnemers worden benaderd door de veldwerkers die hen al vele jaren volgen. Proefpersonen krijgen het studie-informatieblad en krijgen de gelegenheid om hun twijfels en zorgen met betrekking tot het onderzoek met de onderzoeker te bespreken. Proefpersonen die geïnformeerde toestemming geven, zullen worden aangeworven.

Onderzoekspersoneel (één psychiater en één klinisch psycholoog) zal worden getraind en gemonitord in het afnemen van de beoordeling van de instrumenten en de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid zal periodiek worden onderzocht. De proefpersonen zullen worden onderzocht op de diabetesafdeling van het KEM-ziekenhuis, waar de volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd.

1. Algemene sociaal-demografische gegevens en een gestructureerd interview:

   Semi-gestructureerde proforma zullen worden gebruikt om de huidige demografische details vast te leggen, en sociaal-economische status (beoordeeld op de Standard of Living Index die informatie geeft over beroep, woonsituatie, opleidingsniveau, bezittingen), risicofactoren voor levensstijl (lichamelijke activiteit, stress - Cohen's waargenomen stressschaal, middelengebruik, risicovol gedrag, stress in het vroege leven - Wereldgezondheidsorganisatie Adverse Childhood Experiences International Questionnaire). Familiegeschiedenis van geestesziekte zal worden beoordeeld op het familie-interview voor genetische studies.

2. Lichamelijk onderzoek Een algemeen lichamelijk onderzoek zou worden uitgevoerd om de lengte, het gewicht, de BMI van de BMI, tekenen van tekorten aan voedingsstoffen, de hartslag in rust en de bloeddruk te beoordelen.

3. Neurocognitieve beoordeling Er wordt een gestandaardiseerde reeks neuropsychologische tests afgenomen om de domeinen executieve functies, werkgeheugen, intelligentie en verbaal geheugen te beoordelen. De tests nemen 60 minuten in beslag

   1. Raven's standaard progressieve matrices (SPM): Dit is een maatstaf voor intelligentie die bij volwassenen kan worden gebruikt. De test bevat 60 items in 5 sets met elk 12 items. Het aantal juiste antwoorden wordt geregistreerd. Test produceert een enkele ruwe score en percentielrang
   2. Kleurenspoortest: Dit is een test van executieve functies. Het bestaat uit 2 delen A en B waar proefpersonen genummerde cirkels van 1 tot 25 moeten verbinden, gevolgd door genummerde cirkels in afwisselende kleuren (geel en roze). De tijd om de taak te voltooien en het aantal fouten worden geregistreerd. Langere tijd duidt op slechte prestaties.
   3. Digit span test: Dit is een test van het werkgeheugen. Er wordt een oplopende reeks cijfers gepresenteerd die de proefpersoon vooruit en dan achteruit moet oproepen. De langste reeks correct herhaalde woorden wordt opgenomen.
   4. Blokontwerp: Dit is een test voor visueel-ruimtelijk vermogen. De taak is om ontwerpen op kaarten te repliceren met behulp van rode en witte blokken. De tijd die nodig is voor het voltooien van de test wordt geregistreerd. Langere tijd duidt op slechte prestaties.
   5. Woordherinnering: WHO/University of California Los Angeles (UCLA) versie van Rey's auditieve verbale leertest meet verbaal leren en geheugen. Test omvat het onmiddellijk en vertraagd terugroepen van lijst A van 15 zelfstandige naamwoorden met een interferentie gepresenteerd met lijst B. De gebruikte woorden zijn vertaald in de lokale taal. Het aantal correct herinnerde woorden wordt geregistreerd.

4. Psychologische beoordelingen:

   Temperament- en karakterdimensies: dit zou worden beoordeeld op de korte temperament- en karakterinventaris - R. Dit is een zelfrapportagevragenlijst van 140 items die scores oplevert op 4 temperamentdimensies (vermijding van schade, beloningsafhankelijkheid, zoeken naar nieuwigheden, doorzettingsvermogen) en 3 karakterdimensies dimensies (zelfsturing, samenwerking en zelftranscendentie).

5. Beoordeling van de geestelijke gezondheid - diagnostisch Alle proefpersonen worden beoordeeld op basis van een gestructureerd klinisch interview (Mini Neuropsychiatrisch interview plus (MINI) 6.0; dat een syndromale psychiatrische diagnose oplevert op basis van de diagnostische en statistische handleiding (DSM) 5. CMD die van belang is, is depressie en Angst stoornissen. Alle proefpersonen die aan de criteria van de MINI voldoen, zullen opnieuw worden beoordeeld door middel van een uitgebreid klinisch onderzoek van de mentale toestand door 2 gekwalificeerde psychiaters om de diagnose te bevestigen. Elke proefpersoon met een syndromale psychiatrische diagnose zou een behandeling aangeboden krijgen volgens de standaard klinische protocollen.
6. Magnetische resonantie beeldvorming MRI van de hersenen voor structurele sequenties en fMRI in rusttoestand zou worden uitgevoerd op een 3Tesla MRI-scanner. De MRI-scans zouden worden uitgevoerd op een subset van een cohort die is geselecteerd op basis van hun vitamine B12-spiegels bij de moeder, met behulp van een genest case-control studieontwerp. 146 leden hebben een moederlijke vitamine B12-spiegel na 18 weken van 175 pmol/l (n=175). Rekening houdend met het verloop zal een geschat aantal van 200 proefpersonen (100 in elke groep) worden gescand. De volgende MR-sequenties zouden worden uitgevoerd: structurele 3D T1-gewogen MPRAGE (magnetisatie voorbereide snelle gradiënt-echo), fMRI met 2D-gradiënt-echo EPI-sequentie.
7. Lab-beoordelingen:

Beoordelingen voor serum BDNF, IGF-1 zullen worden uitgevoerd op gearchiveerde serummonsters van cohortproefpersonen die zijn verzameld op een leeftijd van 6, 12 en 18 jaar met behulp van in de handel verkrijgbare ELISA-kits. De analyse zal worden uitgevoerd in het laboratorium van de Diabetes Unit, KEM Hospital, dat deelneemt aan de National External Quality Assessment Service (UKNEQAS) van het Verenigd Koninkrijk.

Vermogensschatting & statistische analyse:

Er zijn 690 leden van het cohort beschikbaar voor beoordelingen. Uitgaande van een participatiegraad van 90% (uit ervaring met eerdere studies over het cohort) schatten we dat er 621 proefpersonen zouden worden gerekruteerd voor de studie. Met behulp van een test met een significantieniveau van 5% heeft het onderzoek een vermogen van 80% om 0,11 standaarddeviatie van continu resultaat te detecteren en te associëren (bijv. neurocognitieve testscore) per standaarddeviatie van continue blootstelling (bijv. vitamine B12-niveau van de moeder) Gegevens over de grootte van de moeder vóór de zwangerschap (lengte, dikte van de huidplooi, hoofdomtrek) voedingsstatus tijdens de zwangerschap (voedingsinname, circulerende micronutriënten, fysieke activiteit) grootte van de pasgeborene (geboortegewicht, lengte, hoofdomtrek) voeding voor kinderen, groei en ontwikkeling (BMI, lichaamsvetmetingen, huidplooidikte) en cardiometabole risicofactoren (insulineresistentie, glykemische status, adipositas) die eerder in het cohort zijn beoordeeld, zijn beschikbaar en zullen worden geëxtraheerd.

Regressiemodelleringstechniek zou voornamelijk worden gebruikt om de voorgestelde hypothese te testen. Meer specifiek zouden de neurocognitieve uitkomsten worden gemodelleerd als een functie van de blootstelling(en) na correctie voor het effect van de bemiddelaar en de verstorende variabelen, rekening houdend met de kenmerken van de gegevens (niet-lineariteit, multivariate respons enz.) . Een vergelijkbare techniek zou worden toegepast om de vorm en de sterkte van de relatie tussen de uitkomsten van Magnetic Resonance Imaging en de uitkomsten van CMD met respectievelijk de blootstelling(en) te beoordelen. Passend gebruik van de lineaire modellen of het gegeneraliseerde lineaire model zou worden gemaakt op basis van de aard van de resultaten. De effectgroottes samen met de betrouwbaarheidsintervallen en geschikte diagrammen om de effecten/relaties te visualiseren, zouden worden uitgevoerd.

Open Clinica-software zou worden gebruikt voor databaseontwerp en gegevensinvoer, terwijl de volledige gegevensopschoning en -analyse en visualisatie zou worden gedaan met behulp van de R-statistische software.

Mendeliaanse randomisatieanalyse (triangulatie en analyse van instrumentele variabelen) met behulp van genetische determinanten van vitamine B12 (TCN2,FUT2) en homocysteïne (MTHFR)-genen zal worden uitgevoerd om de causale rol van vitamine B12 en één koolstofmetabolisme op neurocognitieve uitkomsten te onderzoeken. Genetische analyse voor vitamine B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) en homocysteïne (MTHFRrs1801133) genen zijn uitgevoerd op 526 moeders en kinderen van het cohort en zijn beschikbaar.