Udviklingsmæssige oprindelse af psykiske lidelser

Almindelige psykiske lidelser (CMD) såsom depression bidrager væsentligt til den globale sygdomsbyrde. Fostereksponering for ugunstigt intrauterint miljø medieret af livsforløbsfaktorer kan øge risikoen for ikke-smitsom sygdom senere i livet. Maternelle mikronæringsstoffer, såsom vitamin B12 og folat, spiller en vigtig rolle i den tidlige fosterudvikling gennem deres virkning på én kulstofomsætning.

Vitamin B12-mangel er almindelig hos indiske kvinder; retningslinjer anbefaler dog kun tilskud af jern, folinsyre under graviditet. Denne undersøgelse har til formål at undersøge virkningerne af maternel B12, folat under graviditeten på mental sundhed og neurokognitive resultater hos afkom i voksenalderen.

Pune Maternal Nutrition Study(PMNS) fødselskohorte(n=762) blev etableret i 1993 på Diabetes Unit på KEM Hospital Pune med velkarakteriserede seriedata og arkiverede biologiske prøver. Fagene i kohorten er nu i aldersgruppen 20-22 år, og det giver mulighed for at undersøge de foreslåede mål.

Primære mål:

At undersøge den specifikke sammenhæng mellem maternal vitamin B12, folat, homocystein niveauer (uafhængigt og i interaktion med hinanden) ved 18 & 28 ugers svangerskab og neurokognitive udfald og risiko for CMD ved omkring 21 års alderen, kontrollerende for virkningen af ​​andre næringsstoffer ( kalorieindtag, protein- og fedtindtag og niveauer af vitamin C, D, ferritin).

Hypotese: At lavere maternel vitamin B12-højere folat og højere homocysteinniveauer ved 18 og 28 graviditetsuge vil være forbundet med lavere kognitiv funktionsscore på neuropsykologiske tests og højere prævalens af CMD hos mænd og kvinder i alderen 20-22 år.

Dette næringsmønster (lavt B12, højt folat, højt homocystein) hos moderen vil være forbundet med:

1. Lavere kortikal tykkelse, mindre total hjerne, hippocampus volumen og ændret hippocampal-dorsolateral præfrontal cortex funktionel forbindelse.
2. Forstyrret temperament og karakterdimensioner i internaliserende og eksternaliserende spektrum.

Derudover vil de medierende og modificerende virkninger af andre livsforløbsfaktorer som barndomsvækst og ernæring, uddannelse, socioøkonomisk status, tidlig livsstress, livsstil på risiko for CMD blive undersøgt.

Sekundære mål:

1. For at teste årsagssammenhængen mellem maternal VitaminB12, folat, homocystein og neurokognitive resultater ved Mendelsk randomiseringsanalyse (triangulering og instrumentel variabel analyse) ved brug af maternelle genetiske determinanter af vitamin B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) og homocysteine(80133s1).
2. For at vurdere om ovenstående associationer er medieret af niveauer af biomarkører for neuroudvikling (serum Brain Derived neurotrofisk faktor BDNF, insulinlignende vækstfaktor IGF-1 niveauer) målt ved 6,12 & 18 års alderen i kohorten.
3. For at undersøge, om ernæringstilskud senere i livet (vitamin B12 med eller uden flere mikronæringsstoffer eller placebo) kan modulere effekten af ​​moderens B12-status på neurokognitive resultater i ung voksenalder.

Metoder Undersøgelsesdesign Emner fra den longitudinelle prospektive kohorte af PMNS (n=690) vil blive rekrutteret til tværsnitsvurdering. Den nødvendige tid til vurderinger vil være cirka 2-3 timer (eksklusive neuroimaging). Kvindelige medlemmer af kohorten, som i øjeblikket er gravide på tidspunktet for vurderingen, vil blive udelukket fra neuroimaging, men de vil blive screenet for CMD.

Procedurer:

Kohortedeltagerne vil blive kontaktet af feltarbejdere, som har fulgt dem i de sidste mange år. Forsøgspersonerne vil få udleveret undersøgelsens informationsark og mulighed for at diskutere deres tvivl og bekymringer vedrørende undersøgelsen med investigator. Emner, der giver informeret samtykke, vil blive rekrutteret.

Forskningspersonale (en psykiater og en klinisk psykolog) vil blive uddannet og overvåget i administrationen af ​​vurderingen af ​​værktøjerne, og inter-bedømmernes pålidelighed vil blive undersøgt med jævne mellemrum. Forsøgspersonerne vil blive undersøgt på Diabetes afdelingen på KEM Hospital, hvor følgende vurderinger vil blive udført.

1. Generel sociodemografi og et struktureret interview:

   Semistrukturerede proforma vil blive brugt til at registrere aktuelle demografiske detaljer og socioøkonomisk status (vurderet på levestandardindekset, som giver oplysninger om erhverv, boligforhold, uddannelsesstatus, ejendele), livsstilsrisikofaktorer (fysisk aktivitet, stress - Cohens opfattede stressskala, stofbrug, højrisikoadfærd, stress i tidligt liv - Verdenssundhedsorganisationen Adverse Childhood Experiences International Questionnaire). Familiehistorie med psykisk sygdom vil blive vurderet på familieinterviewet til genetiske undersøgelser.

2. Fysisk undersøgelse En generel fysisk undersøgelse vil blive udført for at vurdere højde, vægt, Body Mass Index BMI, tegn på eventuelle næringsstofmangel, hvilepuls og blodtryk.

3. Neurokognitiv vurdering Et standardiseret batteri af neuropsykologiske tests vil blive administreret for at vurdere domænerne af eksekutive funktioner, arbejdshukommelse, intelligens, verbal hukommelse. Testene vil tage 60 minutter at administrere

   1. Ravens standard progressive matricer (SPM): Dette er et mål for intelligens, som kan bruges hos voksne. Testen indeholder 60 genstande i 5 sæt, der hver indeholder 12 genstande. Antal korrekte svar registreres. Test producerer en enkelt rå score og percentilrangering
   2. Farvespor test: Dette er en test af eksekutive funktioner. Det involverer 2 dele A & B, hvor forsøgspersoner skal forbinde nummererede cirkler fra 1 til 25 efterfulgt af at forbinde nummererede cirkler i skiftende farver (gul og pink). Tid til at udføre opgaven og antallet af fejl registreres. Længere tid indikerer dårlig ydeevne.
   3. Digit span test: Dette er en test af arbejdshukommelse. Der præsenteres en stigende rækkefølge af cifre, som forsøgspersonen skal genkalde fremad og derefter tilbage. Den længste række af ord, der gentages korrekt, registreres.
   4. Blokdesign: Dette er en test for visuo-spatial evne. Opgaven er at replikere design vist på kort ved hjælp af røde og hvide blokke. Den tid, det tager at gennemføre prøven, registreres. Længere tid indikerer dårlig ydeevne.
   5. Genkaldelse af ord: WHO/University of California Los Angeles (UCLA) version af Reys auditive verbal læringstest måler verbal læring og hukommelse. Test involverer øjeblikkelig og forsinket tilbagekaldelse af liste A på 15 substantiver med en interferens præsenteret med liste B. De anvendte ord er blevet oversat til det lokale sprog. Antal ord korrekt genkaldt, er registreret.

4. Psykologiske vurderinger:

   Temperament og karakterdimensioner: Dette vil blive vurderet på den korte temperament- og karakteropgørelse - R. Dette er et 140 punkters selvrapporteringsspørgeskema, der giver score på 4 temperamentdimensioner (skadeundgåelse, belønningsafhængighed, nyhedssøgning, vedholdenhed) og 3 karakterer dimensioner (selvrettethed, samarbejdsvilje og selvoverskridelse).

5. Mental Health assessment -diagnostic Alle forsøgspersoner vil blive vurderet på et struktureret klinisk interview (Mini Neuropsykiatrisk interview plus (MINI) 6.0; som giver syndromal psykiatrisk diagnose baseret på Diagnostic and Statistical Manual (DSM) 5. CMD af interesse vurderet ville være depression og angstlidelser. Alle emner, der opfylder kriterierne på MINI, vil blive revurderet ved en omfattende klinisk mental statusundersøgelse af 2 kvalificerede psykiatere for at bekræfte diagnosen. Ethvert forsøgsperson, der viser sig at have syndromal psykiatrisk diagnose, vil blive tilbudt behandling i henhold til standard kliniske protokoller.
6. Magnetisk resonansbilleddannelse MRI af hjerne for strukturelle sekvenser og hviletilstand fMRI ville blive udført på en 3Tesla MRI-scanner. MR-scanningerne ville blive udført på en undergruppe af kohorte udvalgt baseret på deres maternelle vitamin B12-niveauer ved hjælp af et indlejret case-kontrolstudiedesign. 146 medlemmer har et maternalt vitamin B12-niveau ved 18 uger på 175 pmol/l (n=175). På grund af nedslidning vil et anslået antal på 200 forsøgspersoner (100 i hver gruppe) blive scannet. Følgende MR-sekvenser ville blive udført - Strukturel 3D T1-vægtet MPRAGE (magnetiseringsfremstillet hurtig gradientekko), fMRI med 2D gradient-ekko EPI-sekvens.
7. Laboratorievurderinger:

Vurderinger for serum BDNF, IGF-1 vil blive udført på arkiverede serumprøver af kohortepersoner indsamlet i alderen 6,12,18 år ved hjælp af kommercielt tilgængelige ELISA-kits. Analysen vil blive udført i laboratoriet på Diabetes Unit, KEM Hospital, som deltager i United Kingdom National External Quality Assessment Service (UKNEQAS).

Effektestimering og statistisk analyse:

Der er 690 medlemmer af kohorten til rådighed for vurderinger. Forudsat en deltagelsesrate på 90 % (fra erfaringer fra tidligere undersøgelser af kohorten) anslår vi, at 621 forsøgspersoner ville blive rekrutteret til undersøgelsen. Ved at bruge en test på 5 % signifikansniveau vil undersøgelsen have 80 % kraft til at detektere og forbinde 0,11 standardafvigelse af kontinuerligt resultat (f. neurokognitiv testscore) pr. standardafvigelse af kontinuerlig eksponering (f.eks. maternal vitaminB12 niveau) Data om moderens størrelse før graviditeten (højde, hudfoldtykkelse, hovedomkreds) ernæringsstatus under graviditeten (ernæringsindtag, cirkulerende mikronæringsstoffer, fysisk aktivitet) nyfødt størrelse (fødselsvægt, længde, hovedomkreds) barndomsernæring, vækst og udvikling (BMI, kropsfedtmålinger, hudfoldtykkelse) og kardiometaboliske risikofaktorer (insulinresistens, glykæmisk status, fedtindhold) vurderet tidligere på kohorten er tilgængelige og vil blive ekstraheret.

Regressionsmodelleringsteknik vil primært blive brugt til at teste den foreslåede hypotese. Mere specifikt vil de neuro-kognitive resultater modelleres som en funktion af eksponeringen/eksponeringerne efter justering for effekten af ​​mediatoren og de forstyrrende variabler under hensyntagen til dataenes egenskaber (ikke-linearitet, multivariat respons osv.) . En lignende teknik ville blive anvendt til at vurdere formen og styrken af ​​forholdet mellem magnetisk resonansbilleddannelsesresultater og resultaterne af CMD med henholdsvis eksponeringen/eksponeringerne. Passende brug af de lineære modeller eller generaliserede lineære modeller vil blive gjort baseret på karakteren af ​​resultaterne. Effektstørrelserne sammen med konfidensintervallerne og passende diagrammer for at visualisere effekterne/relationerne vil blive udført.

Open Clinica-software ville blive brugt til databasedesign og dataindtastning, mens hele datarensningen og -analysen og visualiseringen ville blive udført ved hjælp af R statistisk software.

Mendelsk randomiseringsanalyse (triangulering og instrumentel variabel analyse) ved hjælp af maternelle genetiske determinanter af vitamin B12 (TCN2,FUT2) og homocystein (MTHFR) gener vil blive udført for at undersøge kausal rolle af vitamin B12 og en kulstofmetabolisme på neurokognitive resultater. Genetisk analyse for vitaminB12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) og homocystein (MTHFRrs1801133) gener er blevet udført på 526 mødre og børn i kohorten og er tilgængelige.