Entwicklungsursprünge psychischer Gesundheitsstörungen

Häufige psychische Störungen (CMD) wie Depressionen tragen erheblich zur globalen Krankheitslast bei. Die fetale Exposition gegenüber ungünstigen intrauterinen Umgebungen, die durch Faktoren des Lebensverlaufs vermittelt werden, kann das Risiko für nicht übertragbare Krankheiten im späteren Leben erhöhen. Mütterliche Mikronährstoffe wie Vitamin B12 und Folsäure spielen durch ihre Wirkung auf den Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel eine wichtige Rolle in der frühen fetalen Entwicklung.

Vitamin-B12-Mangel ist bei indischen Frauen weit verbreitet; Richtlinien empfehlen jedoch nur Eisen- und Folsäure-Supplementierung während der Schwangerschaft. Diese Studie zielt darauf ab, die Auswirkungen von mütterlichem B12 und Folsäure während der Schwangerschaft auf die psychische Gesundheit und neurokognitive Ergebnisse bei Nachkommen im Erwachsenenalter zu untersuchen.

Die Geburtskohorte der Pune Maternal Nutrition Study (PMNS) (n = 762) wurde 1993 in der Diabetesabteilung des KEM Hospital Pune mit gut charakterisierten seriellen Daten und archivierten biologischen Proben eingerichtet. Die Probanden der Kohorte sind jetzt im Altersbereich von 20 bis 22 Jahren und dies bietet eine Gelegenheit, die vorgeschlagenen Ziele zu prüfen.

Hauptziele:

Untersuchung des spezifischen Zusammenhangs zwischen mütterlichem Vitamin B12-, Folat- und Homocysteinspiegel (unabhängig und in Wechselwirkung miteinander) in der 18. und 28. Schwangerschaftswoche und neurokognitiven Ergebnissen und CMD-Risiko im Alter von etwa 21 Jahren, Kontrolle der Wirkung anderer Nährstoffe ( Kalorien-, Protein- und Fettaufnahme und Gehalt an Vitamin C, D, Ferritin).

Hypothese: Dass niedrigere mütterliche Vitamin B12-höhere Folat- und höhere Homocysteinspiegel in der 18. und 28. Schwangerschaftswoche mit niedrigeren kognitiven Funktionswerten bei neuropsychologischen Tests und einer höheren Prävalenz von CMD bei Männern und Frauen im Alter von 20-22 Jahren assoziiert sind.

Dieses Nährstoffmuster (niedriger B12-Gehalt, viel Folat, viel Homocystein) bei der Mutter wird mit Folgendem in Verbindung gebracht:

1. Geringere kortikale Dicke, kleinere Gesamthirn-, Hippocampus-Volumen und veränderte funktionelle Konnektivität des Hippocampus-dorsolateralen präfrontalen Kortex.
2. Gestörte Temperament- und Charakterdimensionen im internalisierenden und externalisierenden Spektrum.

Darüber hinaus werden die vermittelnden und modifizierenden Wirkungen anderer Faktoren des Lebensverlaufs wie Wachstum und Ernährung in der Kindheit, Bildung, sozioökonomischer Status, frühkindlicher Stress, Lebensstil auf das CMD-Risiko untersucht.

Sekundäre Ziele:

1. Um die Kausalität des Zusammenhangs zwischen mütterlichem Vitamin B12, Folsäure, Homocystein und neurokognitiven Ergebnissen durch Mendelsche Randomisierungsanalyse (Triangulation und instrumentelle Variablenanalyse) unter Verwendung mütterlicher genetischer Determinanten von Vitamin B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) und Homocystein (MTHFRrs1801133) zu testen.
2. Bewertung, ob die oben genannten Assoziationen durch die Konzentrationen von Biomarkern der Neuroentwicklung (Serum Brain Derived Neurotrophic Factor BDNF, insulinähnliche Wachstumsfaktor IGF-1-Spiegel) vermittelt werden, die im Alter von 6, 12 und 18 Jahren in der Kohorte gemessen wurden.
3. Es sollte untersucht werden, ob eine Nahrungsergänzung im späteren Leben (Vitamin B12 mit oder ohne mehrere Mikronährstoffe oder Placebo) die Wirkung des mütterlichen B12-Status auf neurokognitive Ergebnisse im jungen Erwachsenenalter modulieren kann.

Methoden Studiendesign Probanden aus der prospektiven Längsschnittkohorte des PMNS (n = 690) werden für die Querschnittsbewertung rekrutiert. Die für die Beurteilung erforderliche Zeit beträgt ca. 2-3 Stunden (ohne Neuroimaging). Weibliche Mitglieder der Kohorte, die zum Zeitpunkt der Bewertung derzeit schwanger sind, würden von der Neurobildgebung ausgeschlossen, sie würden jedoch auf CMD untersucht.

Verfahren:

Die Kohortenteilnehmer werden von den Außendienstmitarbeitern angesprochen, die ihnen seit vielen Jahren folgen. Die Probanden erhalten das Studieninformationsblatt und die Möglichkeit, ihre Zweifel und Bedenken bezüglich der Studie mit dem Prüfarzt zu besprechen. Probanden, die eine Einverständniserklärung abgeben, werden rekrutiert.

Das Forschungspersonal (ein Psychiater und ein klinischer Psychologe) wird in der Verwaltung der Bewertung der Tools geschult und überwacht, und die Inter-Rater-Zuverlässigkeit wird regelmäßig überprüft. Die Probanden werden in der Diabetesabteilung des KEM-Krankenhauses untersucht, wo die folgenden Bewertungen durchgeführt werden.

1. Allgemeine Soziodemographie und ein strukturiertes Interview:

   Halbstrukturierte Formulare werden verwendet, um aktuelle demografische Details und den sozioökonomischen Status (bewertet anhand des Lebensstandardindex, der Informationen über Beruf, Wohnform, Bildungsstand, Besitz enthält), Lebensstil-Risikofaktoren (körperliche Aktivität, Stress - Cohens Skala für wahrgenommenen Stress, Substanzkonsum, Verhalten mit hohem Risiko, Stress im frühen Leben - Internationaler Fragebogen zu unerwünschten Kindheitserfahrungen der Weltgesundheitsorganisation). Die familiäre Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen wird im Rahmen des Familieninterviews für genetische Studien bewertet.

2. Körperliche Untersuchung Eine allgemeine körperliche Untersuchung würde durchgeführt, um Größe, Gewicht, Body-Mass-Index BMI, Anzeichen von Nährstoffmangel, Ruhepuls und Blutdruck zu beurteilen.

3. Neurokognitive Bewertung Eine standardisierte Reihe von neuropsychologischen Tests wird durchgeführt, um die Bereiche der exekutiven Funktionen, des Arbeitsgedächtnisses, der Intelligenz und des verbalen Gedächtnisses zu bewerten. Die Durchführung der Tests dauert 60 Minuten

   1. Raven's Standard Progressive Matrices (SPM): Dies ist ein Intelligenzmaß, das bei Erwachsenen verwendet werden kann. Der Test enthält 60 Artikel in 5 Sets mit jeweils 12 Artikeln. Die Anzahl der richtigen Antworten wird aufgezeichnet. Der Test erzeugt einen einzelnen Rohwert und einen Perzentilrang
   2. Farbspurtest: Dies ist ein Test der Exekutivfunktionen. Es besteht aus 2 Teilen A und B, in denen die Probanden nummerierte Kreise von 1 bis 25 verbinden müssen, gefolgt von der Verbindung von nummerierten Kreisen in abwechselnden Farben (gelb und rosa). Die Zeit bis zum Abschluss der Aufgabe und die Anzahl der Fehler werden aufgezeichnet. Eine längere Zeit weist auf eine schlechte Leistung hin.
   3. Digit Span Test: Dies ist ein Test des Arbeitsgedächtnisses. Es wird eine aufsteigende Ziffernfolge präsentiert, die der Proband vorwärts und dann rückwärts abrufen muss. Die längste korrekt wiederholte Wortfolge wird aufgezeichnet.
   4. Blockdesign: Dies ist ein Test für visuell-räumliche Fähigkeiten. Die Aufgabe besteht darin, auf Karten gezeigte Designs mit roten und weißen Blöcken zu replizieren. Die für die Durchführung des Tests benötigte Zeit wird aufgezeichnet. Eine längere Zeit weist auf eine schlechte Leistung hin.
   5. Worterinnerung: Die WHO/University of California Los Angeles (UCLA) Version des auditiven verbalen Lerntests von Rey misst verbales Lernen und Gedächtnis. Der Test beinhaltet den sofortigen und verzögerten Abruf von Liste A mit 15 Substantiven mit einer Interferenz, die mit Liste B dargestellt wird. Die verwendeten Wörter wurden in die Landessprache übersetzt. Die Anzahl der richtig erinnerten Wörter wird aufgezeichnet.

4. Psychologische Gutachten:

   Temperament- und Charakterdimensionen: Dies würde anhand des kurzen Temperament- und Charakterinventars - R bewertet. Dies ist ein 140-Punkte-Fragebogen zur Selbstauskunft, der Bewertungen für 4 Temperamentdimensionen (Schadensvermeidung, Belohnungsabhängigkeit, Suche nach Neuheiten, Beharrlichkeit) und 3 Charakter liefert Dimensionen (Selbstbestimmung, Kooperation und Selbsttranszendenz).

5. Bewertung der psychischen Gesundheit - diagnostisch Alle Probanden werden in einem strukturierten klinischen Interview bewertet (Mini Neuropsychiatrisches Interview plus (MINI) 6.0; das zu einer syndromalen psychiatrischen Diagnose auf der Grundlage des Diagnose- und Statistikhandbuchs (DSM) 5 führt. Bewertete CMD von Interesse wäre Depression und Angststörungen. Alle Probanden, die die Kriterien des MINI erfüllen, werden durch eine umfassende klinische Untersuchung des mentalen Zustands von 2 qualifizierten Psychiatern neu bewertet, um die Diagnose zu bestätigen. Jedem Patienten, bei dem eine syndromale psychiatrische Diagnose festgestellt wird, würde eine Behandlung gemäß den klinischen Standardprotokollen angeboten.
6. Magnetresonanztomographie-MRT des Gehirns für strukturelle Sequenzen und fMRI im Ruhezustand würden auf einem 3-Tesla-MRI-Scanner durchgeführt. Die MRT-Scans würden an einer Untergruppe von Kohorten durchgeführt, die basierend auf ihren mütterlichen Vitamin-B12-Spiegeln unter Verwendung eines verschachtelten Fall-Kontroll-Studiendesigns ausgewählt wurden. 146 Mitglieder haben nach 18 Wochen einen mütterlichen Vitamin B12-Spiegel von 175 pmol/l (n=175). Unter Berücksichtigung der Abnutzung wird eine geschätzte Anzahl von 200 Probanden (100 in jeder Gruppe) gescannt. Die folgenden MR-Sequenzen würden durchgeführt werden – Strukturelles 3D-T1-gewichtetes MPRAGE (magnetisierungspräpariertes schnelles Gradientenecho), fMRI mit 2D-Gradientenecho-EPI-Sequenz.
7. Laborbewertungen:

Die Bewertungen für Serum-BDNF, IGF-1 werden an archivierten Serumproben von Kohortensubjekten durchgeführt, die im Alter von 6, 12, 18 Jahren unter Verwendung von im Handel erhältlichen ELISA-Kits entnommen wurden. Die Analyse wird im Labor der Diabetes-Einheit des KEM-Krankenhauses durchgeführt, das am United Kingdom National External Quality Assessment Service (UKNEQAS) teilnimmt.

Leistungsschätzung und statistische Analyse:

Es stehen 690 Mitglieder der Kohorte für Bewertungen zur Verfügung. Unter der Annahme einer Teilnahmerate von 90 % (aus Erfahrung früherer Studien an der Kohorte) schätzen wir, dass 621 Probanden für die Studie rekrutiert würden. Unter Verwendung eines Tests auf einem Signifikanzniveau von 5 % hat die Studie eine 80 %ige Aussagekraft, um eine Standardabweichung von 0,11 des kontinuierlichen Ergebnisses (z. neurokognitiver Testwert) pro Standardabweichung der kontinuierlichen Exposition (z. Vitamin B12-Spiegel der Mutter) Daten zu Vorschwangerschaft Größe der Mutter (Größe, Hautfaltendicke, Kopfumfang) Ernährungszustand während der Schwangerschaft (Ernährungsaufnahme, zirkulierende Mikronährstoffe, körperliche Aktivität) Größe des Neugeborenen (Geburtsgewicht, Länge, Kopfumfang) Ernährung in der Kindheit, Wachstum und Entwicklung (BMI, Körperfettmessungen, Hautfaltendicke) und kardiometabolische Risikofaktoren (Insulinresistenz, glykämischer Status, Adipositas), die zuvor an der Kohorte bewertet wurden, sind verfügbar und werden extrahiert.

Die Regressionsmodellierungstechnik würde hauptsächlich verwendet, um die vorgeschlagene Hypothese zu testen. Genauer gesagt würden die neurokognitiven Ergebnisse als Funktion der Exposition(en) modelliert, nachdem die Wirkung des Mediators und der Störvariablen unter Berücksichtigung der Merkmale der Daten (Nichtlinearität, multivariate Reaktion usw.) angepasst wurden. . Eine ähnliche Technik würde angewendet werden, um die Form und die Stärke der Beziehung zwischen den Ergebnissen der Magnetresonanztomographie und den Ergebnissen der CMD mit der/den Exposition(en) zu beurteilen. Die angemessene Verwendung der linearen Modelle oder des verallgemeinerten linearen Modells würde basierend auf der Art der Ergebnisse erfolgen. Die Effektgrößen zusammen mit den Konfidenzintervallen und geeigneten Diagrammen zur Visualisierung der Effekte/Beziehungen würden durchgeführt.

Die Open Clinica-Software würde für das Datenbankdesign und die Dateneingabe verwendet, während die gesamte Datenbereinigung, -analyse und -visualisierung mit der R-Statistiksoftware durchgeführt würde.

Mendelsche Randomisierungsanalyse (Triangulation und instrumentelle Variablenanalyse) unter Verwendung von mütterlichen genetischen Determinanten von Vitamin B12 (TCN2, FUT2) und Homocystein (MTHFR)-Genen wird durchgeführt, um die kausale Rolle von Vitamin B12 und einem Kohlenstoffstoffwechsel auf neurokognitive Ergebnisse zu untersuchen. Genetische Analysen für die Gene Vitamin B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) und Homocystein (MTHFRrs1801133) wurden an 526 Müttern und Kindern der Kohorte durchgeführt und sind verfügbar.