Origines développementales des troubles de santé mentale

Les troubles mentaux courants (CMD), tels que la dépression, contribuent de manière significative à la charge mondiale de morbidité. L'exposition du fœtus à un environnement intra-utérin défavorable médiée par des facteurs liés au cours de la vie peut augmenter le risque de maladies non transmissibles plus tard dans la vie. Les micronutriments maternels tels que la vitamine B12 et le folate jouent un rôle important dans le développement précoce du fœtus grâce à leur effet sur le métabolisme du carbone.

La carence en vitamine B12 est courante chez les femmes indiennes; cependant, les directives recommandent uniquement une supplémentation en fer et en acide folique pendant la grossesse. Cette étude vise à étudier les effets de la vitamine B12 et du folate maternels pendant la grossesse sur la santé mentale et les résultats neurocognitifs de la progéniture à l'âge adulte.

La cohorte de naissance de l'étude sur la nutrition maternelle de Pune (PMNS) (n = 762) a été créée en 1993 à l'unité du diabète de l'hôpital KEM de Pune avec des données en série bien caractérisées et des échantillons biologiques archivés. Les sujets de la cohorte sont maintenant dans la tranche d'âge de 20-22 ans et cela donne l'occasion d'examiner les objectifs proposés.

Objectifs principaux:

Examiner l'association spécifique entre les niveaux maternels de vitamine B12, de folate et d'homocystéine (indépendamment et en interaction les uns avec les autres) à 18 et 28 semaines de gestation et les résultats neurocognitifs et le risque de DMC vers l'âge de 21 ans, en contrôlant l'effet d'autres nutriments ( apport calorique, protéique et lipidique, et niveaux de vitamine C, D, ferritine).

Hypothèse : Des niveaux inférieurs de vitamine B12 maternelle, de folate et d'homocystéine plus élevés à 18 et 28 semaines de gestation seront associés à des scores de fonctionnement cognitif inférieurs aux tests neuropsychologiques et à une prévalence plus élevée de CMD chez les hommes et les femmes âgés de 20 à 22 ans.

Ce schéma nutritionnel (faible teneur en B12, teneur élevée en folate, teneur élevée en homocystéine) chez la mère sera associé à :

1. Épaisseur corticale inférieure, cerveau total plus petit, volumes hippocampiques et connectivité fonctionnelle hippocampique-dorsolatérale altérée du cortex préfrontal.
2. Tempérament perturbé et dimensions du caractère dans le spectre d'intériorisation et d'extériorisation.

En outre, les effets médiateurs et modificateurs d'autres facteurs du cycle de vie tels que la croissance et la nutrition de l'enfant, l'éducation, le statut socio-économique, le stress au début de la vie, le mode de vie sur le risque de CMD seront examinés.

Objectifs secondaires :

1. Tester la causalité de l'association entre la vitamine B12 maternelle, le folate, l'homocystéine et les résultats neurocognitifs par une analyse de randomisation mendélienne (triangulation et analyse de variables instrumentales) en utilisant les déterminants génétiques maternels de la vitamine B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) et de l'homocystéine (MTHFRrs1801133).
2. Évaluer si les associations ci-dessus sont médiées par les niveaux de biomarqueurs du développement neurologique (facteur neurotrophique dérivé du cerveau BDNF, taux de facteur de croissance analogue à l'insuline IGF-1) mesurés à 6, 12 et 18 ans dans la cohorte.
3. Examiner si une supplémentation nutritionnelle plus tard dans la vie (vitamine B12 avec ou sans plusieurs micronutriments ou placebo) peut moduler l'effet du statut maternel en vitamine B12 sur les résultats neurocognitifs chez les jeunes adultes.

Méthodes Conception de l'étude Les sujets de la cohorte prospective longitudinale du PMNS (n = 690) seront recrutés pour une évaluation transversale. Le temps requis pour les évaluations sera d'environ 2-3 heures (hors neuroimagerie). Les membres féminins de la cohorte qui sont actuellement enceintes au moment de l'évaluation seraient exclues de la neuroimagerie, mais elles seraient dépistées pour la CMD.

Procédures:

Les participants de la cohorte seront approchés par les travailleurs de terrain qui les suivent depuis de nombreuses années. Les sujets recevront la fiche d'information sur l'étude et l'occasion de discuter de leurs doutes et préoccupations concernant l'étude avec l'investigateur. Les sujets donnant leur consentement éclairé seront recrutés.

Le personnel de recherche (un psychiatre et un psychologue clinicien) sera formé et suivi dans l'administration de l'évaluation des outils et la fiabilité inter-juges sera périodiquement examinée. Les sujets seront examinés à l'unité du diabète de l'hôpital KEM où les évaluations suivantes seront effectuées.

1. Données sociodémographiques générales et entretien structuré :

   Un formulaire semi-structuré sera utilisé pour enregistrer les détails démographiques actuels et le statut socio-économique (évalué sur l'indice du niveau de vie qui fournit des informations sur la profession, le mode de vie résidentiel, le statut éducatif, les possessions), les facteurs de risque liés au style de vie (activité physique, stress - Échelle de stress perçu de Cohen, consommation de substances, comportements à haut risque, stress précoce - Questionnaire international de l'organisation mondiale de la santé sur les expériences négatives de l'enfance). Les antécédents familiaux de maladie mentale seront évalués lors de l'entretien familial pour les études génétiques.

2. Examen physique Un examen physique général serait effectué pour évaluer la taille, le poids, l'indice de masse corporelle IMC, les signes de toute carence en nutriments, le pouls au repos et la tension artérielle.

3. Évaluation neurocognitive Une batterie standardisée de tests neuropsychologiques sera administrée pour évaluer les domaines des fonctions exécutives, de la mémoire de travail, de l'intelligence et de la mémoire verbale. Les tests prendront 60 minutes à administrer

   1. Matrices progressives standard de Raven (SPM) : il s'agit d'une mesure de l'intelligence qui peut être utilisée chez les adultes. Le test contient 60 éléments dans 5 ensembles contenant chacun 12 éléments. Le nombre de réponses correctes est enregistré. Le test produit un score brut unique et un rang centile
   2. Test de piste de couleur : Il s'agit d'un test des fonctions exécutives. Il s'agit de 2 parties A & B où les sujets doivent relier des cercles numérotés de 1 à 25 puis relier des cercles numérotés en couleurs alternées (jaune et rose). Le temps nécessaire pour terminer la tâche et le nombre d'erreurs sont enregistrés. Un temps plus long indique une mauvaise performance.
   3. Test d'étendue des chiffres : il s'agit d'un test de mémoire de travail. Une séquence croissante de chiffres est présentée que le sujet doit rappeler en avant puis en arrière. La séquence de mots la plus longue correctement répétée est enregistrée.
   4. Conception de blocs : il s'agit d'un test de capacité visuo-spatiale. La tâche consiste à reproduire les motifs affichés sur les cartes à l'aide de blocs rouges et blancs. Le temps nécessaire pour terminer le test est enregistré. Un temps plus long indique une mauvaise performance.
   5. Rappel de mots : la version OMS/Université de Californie à Los Angeles (UCLA) du test d'apprentissage verbal auditif de Rey mesure l'apprentissage verbal et la mémoire. Le test implique un rappel immédiat et différé de la liste A de 15 noms avec une interférence présentée avec la liste B. Les mots utilisés ont été traduits dans la langue locale. Nombre de mots correctement rappelés, sont enregistrés.

4. Bilans psychologiques :

   Dimensions du tempérament et du caractère : Ceci serait évalué sur le court inventaire du tempérament et du caractère - R. Il s'agit d'un questionnaire d'auto-évaluation de 140 éléments qui donne des scores sur 4 dimensions du tempérament (évitement du mal, dépendance aux récompenses, recherche de nouveauté, persistance) et 3 caractères. dimensions (autonomie, coopération et dépassement de soi).

5. Évaluation de la santé mentale - diagnostic Tous les sujets seront évalués lors d'un entretien clinique structuré (Mini entretien neuropsychiatrique plus (MINI) 6.0; qui donne un diagnostic psychiatrique syndromique basé sur le Manuel diagnostique et statistique (DSM) 5. Le CMD d'intérêt évalué serait la dépression et troubles anxieux. Tous les sujets répondant aux critères du MINI seront réévalués par un examen clinique complet de l'état mental par 2 psychiatres qualifiés pour confirmer le diagnostic. Tout sujet présentant un diagnostic psychiatrique syndromique se verrait proposer un traitement conformément aux protocoles cliniques standard.
6. L'imagerie par résonance magnétique IRM du cerveau pour les séquences structurelles et l'IRMf à l'état de repos serait réalisée sur un scanner IRM 3Tesla. Les examens IRM seraient effectués sur un sous-ensemble de cohortes sélectionnées en fonction de leurs niveaux maternels de vitamine B12 à l'aide d'une conception d'étude cas-témoin nichée. 146 membres ont un taux maternel de vitamine B12 à 18 semaines de 175pmol/l (n=175). Compte tenu de l'attrition, un nombre estimé de 200 sujets (100 dans chaque groupe) seront scannés. Les séquences d'IRM suivantes seraient réalisées - MPRAGE 3D structurel pondéré en T1 (écho de gradient rapide préparé par magnétisation), IRMf avec séquence EPI d'écho de gradient 2D.
7. Évaluations en laboratoire :

Les évaluations du BDNF sérique et de l'IGF-1 seront effectuées sur des échantillons de sérum archivés de sujets de cohorte prélevés à 6, 12 et 18 ans à l'aide de kits ELISA disponibles dans le commerce. L'analyse sera effectuée dans le laboratoire de l'unité du diabète de l'hôpital KEM qui participe au service national d'évaluation externe de la qualité du Royaume-Uni (UKNEQAS).

Estimation de puissance et analyse statistique :

Il y a 690 membres de la cohorte disponibles pour des évaluations. En supposant un taux de participation de 90 % (d'après l'expérience d'études précédentes sur la cohorte), nous estimons que 621 sujets seraient recrutés pour l'étude. En utilisant un test à un niveau de signification de 5 %, l'étude aura une puissance de 80 % pour détecter et associer un écart type de 0,11 à un résultat continu (par ex. score au test neurocognitif) par écart type d'exposition continue (par ex. niveau maternel de vitamine B12) Données sur la taille de la mère avant la grossesse (taille, épaisseur du pli cutané, circonférence de la tête) état nutritionnel pendant la grossesse (apport nutritionnel, micronutriments circulants, activité physique) taille du nouveau-né (poids à la naissance, taille, circonférence de la tête) nutrition infantile, croissance et de développement (IMC, mesures de graisse corporelle, épaisseur du pli cutané) et les facteurs de risque cardiométabolique (résistance à l'insuline, statut glycémique, adiposité) évalués précédemment sur la cohorte sont disponibles et seront extraits.

La technique de modélisation par régression serait principalement utilisée pour tester l'hypothèse proposée. Plus précisément, les résultats neuro-cognitifs seraient modélisés en fonction de l'exposition ou des expositions après ajustement de l'effet du médiateur et des variables confondantes en tenant compte des caractéristiques des données (non-linéarité, réponse multivariée, etc.) . Une technique similaire serait adoptée pour évaluer la forme et la force de la relation entre les résultats de l'imagerie par résonance magnétique et les résultats de la CMD avec l'exposition ou les expositions respectivement. L'utilisation appropriée des modèles linéaires ou du modèle linéaire généralisé serait faite en fonction de la nature des résultats. Les tailles d'effet ainsi que les intervalles de confiance et les diagrammes appropriés pour visualiser les effets/relations seraient exécutés.

Le logiciel Open Clinica serait utilisé pour la conception de la base de données et la saisie des données, tandis que l'ensemble du nettoyage, de l'analyse et de la visualisation des données serait effectué à l'aide du logiciel statistique R.

Une analyse de randomisation mendélienne (triangulation et analyse de variables instrumentales) utilisant des déterminants génétiques maternels des gènes de la vitamine B12 (TCN2, FUT2) et de l'homocystéine (MTHFR) sera effectuée pour examiner le rôle causal de la vitamine B12 et d'un métabolisme du carbone sur les résultats neurocognitifs. Des analyses génétiques des gènes de la vitamine B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) et de l'homocystéine (MTHFRrs1801133) ont été réalisées sur 526 mères et enfants de la cohorte et sont disponibles.