Причины психических расстройств, связанные с развитием

Общие психические расстройства (CMD), такие как депрессия, вносят значительный вклад в глобальное бремя болезней. Воздействие неблагоприятной внутриутробной среды на плод, опосредованное факторами жизненного цикла, может повысить риск неинфекционных заболеваний в более позднем возрасте. Материнские микроэлементы, такие как витамин B12 и фолиевая кислота, играют важную роль в раннем развитии плода благодаря их влиянию на одноуглеродный метаболизм.

Дефицит витамина B12 часто встречается у индийских женщин; однако в руководствах во время беременности рекомендуются только добавки железа и фолиевой кислоты. Это исследование направлено на изучение влияния материнского B12, фолиевой кислоты во время беременности на психическое здоровье и нейрокогнитивные результаты у потомства во взрослом возрасте.

Исследование материнского питания в Пуне (PMNS) когорта новорожденных (n = 762) была создана в 1993 году в диабетическом отделении больницы KEM Pune с хорошо охарактеризованными серийными данными и архивными биологическими образцами. Субъекты когорты в настоящее время находятся в возрастном диапазоне 20-22 лет, и это дает возможность изучить предлагаемые цели.

Основные цели:

Изучить специфическую связь между материнским уровнем витамина B12, фолиевой кислоты, гомоцистеина (независимо и во взаимодействии друг с другом) на 18 и 28 неделе беременности и нейрокогнитивными исходами и риском КМД в возрасте около 21 года, контролируя влияние других питательных веществ ( потребление калорий, белков и жиров, а также уровни витамина C, D, ферритина).

Гипотеза: более низкий уровень витамина B12 у матери, более высокий уровень фолиевой кислоты и более высокий уровень гомоцистеина на 18 и 28 неделе беременности будут связаны с более низкими показателями когнитивных функций по нейропсихологическим тестам и более высокой распространенностью КМД у мужчин и женщин в возрасте 20–22 лет.

Эта структура питательных веществ (низкий уровень B12, высокий уровень фолиевой кислоты, высокий уровень гомоцистеина) у матери будет связана с:

1. Меньшая толщина коры, меньший общий мозг, объемы гиппокампа и измененная функциональная связь гиппокампа и дорсолатеральной префронтальной коры.
2. Нарушение темперамента и характеристик характера в интернализирующем и экстернализирующем спектре.

Кроме того, будут изучены опосредующие и модифицирующие эффекты других факторов жизненного пути, таких как рост и питание в детстве, образование, социально-экономический статус, стресс в раннем возрасте, образ жизни, на риск КМД.

Второстепенные цели:

1. Чтобы проверить причинно-следственную связь между материнским витамином B12, фолиевой кислотой, гомоцистеином и нейрокогнитивными результатами с помощью менделевского рандомизированного анализа (триангуляции и инструментального анализа переменных) с использованием материнских генетических детерминант витамина B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) и гомоцистеина (MTHFRrs1801133).
2. Чтобы оценить, опосредованы ли вышеуказанные ассоциации уровнями биомаркеров развития нервной системы (сывороточный нейротрофический фактор головного мозга BDNF, уровни инсулиноподобного фактора роста IGF-1), измеренными в когорте в возрасте 6, 12 и 18 лет.
3. Изучить, могут ли пищевые добавки в более позднем возрасте (витамин B12 с несколькими микроэлементами или без них или плацебо) модулировать влияние материнского статуса B12 на нейрокогнитивные результаты в молодом взрослом возрасте.

Методы Дизайн исследования Субъекты из лонгитюдной проспективной когорты ПМНС (n=690) будут набраны для перекрестной оценки. Время, необходимое для оценки, составит приблизительно 2-3 часа (исключая нейровизуализацию). Женщины-члены когорты, которые в настоящее время беременны на момент оценки, будут исключены из нейровизуализации, однако они будут проверены на наличие CMD.

Процедуры:

К участникам когорты подойдут полевые работники, которые следят за ними уже много лет. Субъектам будет предоставлен информационный лист исследования и возможность обсудить свои сомнения и опасения относительно исследования с исследователем. Субъекты, дающие информированное согласие, будут набраны.

Исследовательский персонал (один психиатр и один клинический психолог) будет проходить обучение и контролироваться при проведении оценки инструментов, а межэкспертная надежность будет периодически проверяться. Субъекты будут обследованы в диабетическом отделении больницы KEM, где будут проведены следующие оценки.

1. Общая социально-демографическая характеристика и структурированное интервью:

   Полуструктурированная проформа будет использоваться для записи текущих демографических данных и социально-экономического статуса (оцениваемого по индексу уровня жизни, который предоставляет информацию о роде занятий, жилищных условиях, уровне образования, имуществе), факторах риска образа жизни (физическая активность, стресс и т. д.). - Шкала воспринимаемого стресса Коэна, употребление психоактивных веществ, поведение с высоким риском, стресс в раннем возрасте - Международный опросник Всемирной организации здравоохранения о неблагоприятных детских переживаниях). Семейный анамнез психических заболеваний будет оцениваться во время семейного интервью для генетических исследований.

2. Медицинский осмотр Общий медицинский осмотр должен проводиться для оценки роста, веса, индекса массы тела ИМТ, признаков любого дефицита питательных веществ, частоты пульса в покое и артериального давления.

3. Нейрокогнитивная оценка Будет проведена стандартизированная батарея нейропсихологических тестов для оценки областей исполнительных функций, рабочей памяти, интеллекта, вербальной памяти. Проведение тестов займет 60 минут.

   1. Стандартные прогрессивные матрицы Равена (SPM): это показатель интеллекта, который можно использовать у взрослых. Тест содержит 60 заданий в 5 наборах по 12 заданий в каждом. Фиксируется количество правильных ответов. Тест выдает единую необработанную оценку и процентильный ранг
   2. Тест цветового следа: это тест исполнительных функций. Он состоит из 2 частей A и B, где испытуемые должны соединить пронумерованные круги от 1 до 25, а затем соединить пронумерованные круги чередующихся цветов (желтый и розовый). Фиксируется время выполнения задания и количество ошибок. Более длительное время указывает на плохую производительность.
   3. Тест диапазона цифр: это тест рабочей памяти. Представлена ​​возрастающая последовательность цифр, которую испытуемый должен вспомнить вперед, а затем назад. Записывается самая длинная последовательность правильно повторенных слов.
   4. Блочный дизайн: это тест на зрительно-пространственные способности. Задача состоит в том, чтобы воспроизвести рисунки, изображенные на карточках, используя красные и белые блоки. Фиксируется время, затраченное на выполнение теста. Более длительное время указывает на плохую производительность.
   5. Воспроизведение слов: Версия теста Рея на слуховое вербальное обучение, разработанная ВОЗ/ Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе (UCLA), измеряет вербальное обучение и память. Тест включает в себя немедленное и отсроченное припоминание списка А из 15 существительных с интерференцией, представленной списком Б. Используемые слова были переведены на местный язык. Количество слов, правильно воспроизведенных, записывается.

4. Психологические оценки:

   Параметры темперамента и характера: это будет оцениваться по краткому опроснику темперамента и характера - R. Это анкета для самоотчета из 140 пунктов, которая дает баллы по 4 параметрам темперамента (избегание вреда, зависимость от вознаграждения, поиск новизны, настойчивость) и 3 характера. аспекты (самонаправленность, сотрудничество и самопревосхождение).

5. Оценка психического здоровья – диагностика Все испытуемые будут оцениваться в ходе структурированного клинического интервью (Мини-нейропсихиатрическое интервью плюс (MINI) 6.0; которое дает синдромальный психиатрический диагноз на основании Диагностического и статистического руководства (DSM) 5. Представляющие интерес НМД оцениваются как депрессия и тревожные расстройства. Все субъекты, отвечающие критериям MINI, будут повторно оценены путем всестороннего клинического обследования психического состояния двумя квалифицированными психиатрами для подтверждения диагноза. Любому субъекту, у которого обнаружен синдромальный психиатрический диагноз, будет предложено лечение в соответствии со стандартными клиническими протоколами.
6. Магнитно-резонансная томография МРТ головного мозга для структурных последовательностей и фМРТ в состоянии покоя будет выполняться на МРТ-сканере 3Tesla. МРТ-сканирование будет выполняться на подмножестве когорты, выбранной на основе их материнского уровня витамина B12, с использованием вложенного дизайна исследования случай-контроль. У 146 членов материнский уровень витамина B12 в 18 недель составляет 175 пмоль/л (n=175). С учетом отсева будет просканировано примерно 200 субъектов (по 100 в каждой группе). Будут выполняться следующие последовательности МРТ: структурная 3D T1-взвешенная MPRAGE (быстрое градиентное эхо, подготовленное намагничиванием), фМРТ с последовательностью 2D градиент-эхо EPI.
7. Лабораторные оценки:

Оценки BDNF, IGF-1 в сыворотке будут проводиться на архивных образцах сыворотки когортных субъектов, собранных в возрасте 6, 12, 18 лет, с использованием имеющихся в продаже наборов ELISA. Анализ будет проводиться в лаборатории диабетического отделения больницы KEM, которая участвует в Национальной службе внешней оценки качества Соединенного Королевства (UKNEQAS).

Оценка мощности и статистический анализ:

Для оценки доступны 690 членов когорты. Предполагая уровень участия 90% (из опыта предыдущих исследований когорты), мы оцениваем, что для исследования будет набран 621 субъект. Используя тест с уровнем значимости 5%, исследование будет иметь мощность 80% для обнаружения и ассоциации 0,11 стандартного отклонения непрерывного результата (например, оценка нейрокогнитивного теста) на стандартное отклонение непрерывного воздействия (например, уровень витамина В12 у матери) Данные о размерах матери до беременности (рост, толщина кожной складки, окружность головы) состоянии питания во время беременности (потребление пищи, циркулирующие микронутриенты, физическая активность) размерах новорожденного (вес при рождении, рост, окружность головы) питании в детстве, росте и факторы развития (ИМТ, ​​показатели телесного жира, толщина кожной складки) и кардиометаболические факторы риска (инсулинорезистентность, гликемический статус, ожирение), оцененные ранее в когорте, доступны и будут извлечены.

Метод регрессионного моделирования в первую очередь будет использоваться для проверки предложенной гипотезы. В частности, нейрокогнитивные результаты будут моделироваться как функция воздействия(й) после поправки на эффект медиатора и смешанные переменные с учетом особенностей данных (нелинейность, многомерный ответ и т. д.). . Аналогичный метод будет использоваться для оценки формы и силы взаимосвязи между результатами магнитно-резонансной томографии и результатами CMD с воздействием(ями) соответственно. Надлежащее использование линейных моделей или обобщенной линейной модели будет осуществляться в зависимости от характера результатов. Будут выполнены размеры эффекта вместе с доверительными интервалами и соответствующими диаграммами для визуализации эффектов/отношений.

Программное обеспечение Open Clinica будет использоваться для проектирования базы данных и ввода данных, в то время как вся очистка данных, анализ и визуализация будут выполняться с использованием статистического программного обеспечения R.

Менделевский рандомизационный анализ (триангуляция и анализ инструментальных переменных) с использованием материнских генетических детерминант генов витамина B12 (TCN2, FUT2) и гомоцистеина (MTHFR) будет проведен для изучения причинной роли витамина B12 и метаболизма одного углерода в нейрокогнитивных исходах. Генетический анализ генов витамина B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) и гомоцистеина (MTHFRrs1801133) был проведен у 526 матерей и детей из когорты и доступен.