Utviklingsopprinnelsen til psykiske lidelser

Vanlige psykiske lidelser (CMD) som depresjon, bidrar betydelig til den globale sykdomsbyrden. Fostereksponering for ugunstig intrauterint miljø mediert av livsløpsfaktorer kan øke risikoen for ikke-smittsom sykdom senere i livet. Mors mikronæringsstoffer som vitamin B12 og folat spiller en viktig rolle i tidlig fosterutvikling gjennom deres effekt på én karbonmetabolisme.

Vitamin B12-mangel er vanlig hos indiske kvinner; Imidlertid anbefaler retningslinjer kun tilskudd av jern og folsyre under graviditet. Denne studien tar sikte på å undersøke effekter av mors B12, folat under graviditet på mental helse og nevrokognitive utfall hos avkom i voksen alder.

Pune Maternal Nutrition Study(PMNS) fødselskohort(n=762) ble etablert i 1993 ved Diabetes Unit ved KEM Hospital Pune med godt karakteriserte seriedata og arkiverte biologiske prøver. Fagene i kohorten er nå i aldersgruppen 20-22 år, og dette gir en mulighet til å undersøke de foreslåtte målene.

Primære mål:

For å undersøke den spesifikke assosiasjonen mellom maternal vitamin B12, folat, homocysteinnivåer (uavhengig og i interaksjon med hverandre) ved 18 og 28 ukers svangerskap og nevrokognitive utfall og risiko for CMD ved rundt 21 års alder, kontrollere effekten av andre næringsstoffer ( kalori-, protein- og fettinntak, og nivåer av vitamin C,D, ferritin).

Hypotese: At lavere maternell vitamin B12-høyere folat og høyere homocysteinnivåer ved 18 og 28 ukers svangerskap vil være assosiert med lavere kognitiv funksjonsscore på nevropsykologiske tester og høyere prevalens av CMD hos menn og kvinner i alderen 20-22 år.

Dette næringsmønsteret (lavt B12, høyt folat, høyt homocystein) hos mor vil være assosiert med:

1. Lavere kortikal tykkelse, mindre total hjerne, hippocampus volum og endret hippocampal-dorsolateral prefrontal cortex funksjonell tilkobling.
2. Forstyrret temperament og karakterdimensjoner i internaliserende og eksternaliserende spekter.

I tillegg vil de medierende og modifiserende effektene av andre livsløpsfaktorer som barndomsvekst og ernæring, utdanning, sosioøkonomisk status, tidlig livsstress, livsstil på risiko for CMD bli undersøkt.

Sekundære mål:

1. For å teste årsakssammenhengen mellom mors vitamin B12, folat, homocystein og nevrokognitive utfall ved hjelp av Mendelian Randomization-analyse (triangulering og instrumentell variabelanalyse) ved bruk av mors genetiske determinanter av vitamin B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) og 80MTH113rs1).
2. For å vurdere om de ovennevnte assosiasjonene er mediert av nivåer av biomarkører for nevroutvikling (serum hjerneavledet nevrotrofisk faktor BDNF, insulinlignende vekstfaktor IGF-1 nivåer) målt ved 6,12 og 18 års alder i kohorten.
3. For å undersøke om ernæringstilskudd senere i livet (vitamin B12 med eller uten flere mikronæringsstoffer eller placebo) kan modulere effekten av mors B12-status på nevrokognitive utfall i ung voksen alder.

Metoder Studiedesign Emner fra den longitudinelle prospektive kohorten til PMNS (n=690) vil bli rekruttert for tverrsnittsvurdering. Tiden som kreves for vurderinger vil være ca. 2-3 timer (unntatt nevroimaging). Kvinnelige medlemmer av kohorten som for øyeblikket er gravide ved vurderingstidspunktet vil bli ekskludert fra nevroavbildning, men de vil bli screenet for CMD.

Prosedyrer:

Kohortdeltakerne vil bli kontaktet av feltarbeiderne som har fulgt dem i mange år. Forsøkspersonene vil få utlevert studieinformasjonsarket og en mulighet til å diskutere sine tvil og bekymringer angående studien med etterforskeren. Personer som gir informert samtykke vil bli rekruttert.

Forskningspersonell (en psykiater og en klinisk psykolog) vil bli opplært og overvåket i administrasjonen av vurderingen av verktøyene, og inter-raters pålitelighet vil bli undersøkt med jevne mellomrom. Forsøkspersonene vil bli undersøkt ved Diabetesenheten ved KEM Hospital hvor følgende vurderinger vil bli utført.

1. Generell sosiodemografi og et strukturert intervju:

   Semistrukturerte proforma vil bli brukt til å registrere nåværende demografiske detaljer og sosioøkonomisk status (vurdert på levestandardindeksen som gir informasjon om yrke, boligordning, utdanningsstatus, eiendeler), livsstilsrisikofaktorer (fysisk aktivitet, stress - Cohens oppfattede stressskala, rusmiddelbruk, høyrisikoatferd, stress i tidlig liv - Verdens helseorganisasjon Adverse Childhood Experiences International Questionnaire). Familiehistorie med psykiske lidelser vil bli vurdert på familieintervjuet for genetiske studier.

2. Fysisk undersøkelse En generell fysisk undersøkelse vil bli utført for å vurdere høyde, vekt, kroppsmasseindeks BMI, tegn på næringsmangel, hvilepuls og blodtrykk.

3. Nevrokognitiv vurdering Et standardisert batteri av nevropsykologiske tester vil bli administrert for å vurdere domenene eksekutive funksjoner, arbeidsminne, intelligens, verbal hukommelse. Testene vil ta 60 minutter å administrere

   1. Ravens standard progressive matriser (SPM): Dette er et mål på intelligens som kan brukes hos voksne. Testen inneholder 60 elementer i 5 sett som hver inneholder 12 elementer. Antall korrekte svar registreres. Testen gir én enkelt råscore og prosentilrangering
   2. Fargesportest: Dette er en test av eksekutive funksjoner. Den består av 2 deler A og B der forsøkspersonene må koble sammen nummererte sirkler fra 1 til 25 etterfulgt av å koble sammen nummererte sirkler i alternerende farger (gul og rosa). Tid til å fullføre oppgaven og antall feil blir registrert. Lengre tid indikerer dårlig ytelse.
   3. Digit span test: Dette er en test av arbeidsminne. Økende rekkefølge av sifre presenteres som forsøkspersonen må huske forover og deretter bakover. Den lengste sekvensen av ord som er korrekt gjentatt, registreres.
   4. Blokkdesign: Dette er en test for visuo-spatial evne. Oppgaven er å gjenskape design vist på kort ved hjelp av røde og hvite blokker. Tiden det tar å gjennomføre prøven registreres. Lengre tid indikerer dårlig ytelse.
   5. Tilbakekalling av ord: WHO/University of California Los Angeles (UCLA) versjon av Reys auditive verbal læringstest måler verbal læring og hukommelse. Test innebærer umiddelbar og forsinket tilbakekalling av liste A på 15 substantiv med en interferens presentert med liste B. Ord som er brukt er oversatt til det lokale språket. Antall ord som er riktig husket, er registrert.

4. Psykologiske vurderinger:

   Temperament og karakterdimensjoner: Dette vil bli vurdert på den korte temperament- og karakterbeholdningen - R. Dette er et 140-elements selvrapporteringsskjema som gir poeng på 4 temperamentsdimensjoner (skadeunngåelse, belønningsavhengighet, søk etter nyheter, utholdenhet) og 3 karakterer dimensjoner (selvrettethet, samarbeidsevne og selvoverskridelse).

5. Mental Health assessment -diagnostic Alle forsøkspersoner vil bli vurdert på et strukturert klinisk intervju (Mini Neuropsychiatric interview plus (MINI) 6.0; som gir syndromal psykiatrisk diagnose basert på Diagnostic and Statistical Manual (DSM) 5. CMD av interesse vurdert vil være depresjon og Angstlidelser. Alle emner som oppfyller kriteriene på MINI vil bli revurdert ved en omfattende klinisk mental statusundersøkelse av 2 kvalifiserte psykiatere for å bekrefte diagnosen. Ethvert forsøksperson funnet å ha syndromal psykiatrisk diagnose vil bli tilbudt behandling i henhold til standard kliniske protokoller.
6. Magnetisk resonansavbildning MR av hjernen for strukturelle sekvenser og fMRI i hviletilstand vil bli utført på en 3Tesla MR-skanner. MR-skanningene vil bli utført på en undergruppe av kohorten valgt basert på mors vitaminB12-nivåer ved bruk av et nestet case-kontrollstudiedesign. 146 medlemmer har et maternalt vitaminB12-nivå ved 18 uker på 175pmol/l (n=175). Regnskap for slitasje vil et estimert antall på 200 emner (100 i hver gruppe) bli skannet. Følgende MR-sekvenser vil bli utført - Strukturell 3D T1-vektet MPRAGE (magnetisering forberedt hurtig gradientekko), fMRI med 2D gradient-ekko EPI-sekvens.
7. Laboratorievurderinger:

Vurderinger for serum BDNF, IGF-1 vil bli utført på arkiverte serumprøver av kohortpersoner samlet inn ved 6,12,18 års alder ved bruk av kommersielt tilgjengelige ELISA-sett. Analysen vil bli utført i laboratoriet ved Diabetes Unit, KEM Hospital som deltar i United Kingdom National External Quality Assessment Service (UKNEQAS).

Effektestimering og statistisk analyse:

Det er 690 medlemmer av kohorten tilgjengelig for vurderinger. Forutsatt en deltakelsesrate på 90 % (fra erfaring fra tidligere studier på kohorten) anslår vi at 621 forsøkspersoner vil bli rekruttert til studien. Ved å bruke en test på 5 % signifikansnivå, vil studien ha 80 % kraft til å oppdage og assosiere 0,11 standardavvik for kontinuerlig utfall (f. nevrokognitiv testscore) per standardavvik for kontinuerlig eksponering (f.eks. maternal vitamin B12-nivå) Data om mors størrelse før graviditet (høyde, hudfoldtykkelse, hodeomkrets) ernæringsstatus under graviditet (næringsinntak, sirkulerende mikronæringsstoffer, fysisk aktivitet) nyfødt størrelse (fødselsvekt, lengde, hodeomkrets) barndomsernæring, vekst og utvikling (BMI, kroppsfettmålinger, hudfoldtykkelse) og kardiometabole risikofaktorer (insulinresistens, glykemisk status, fett) som tidligere er vurdert på kohorten er tilgjengelige og vil bli ekstrahert.

Regresjonsmodelleringsteknikk vil primært bli brukt for å teste den foreslåtte hypotesen. Mer spesifikt vil de nevro-kognitive resultatene bli modellert som en funksjon av eksponeringen(e) etter å ha justert for effekten av mediatoren og de forvirrende variablene under hensyntagen til egenskapene til dataene (ikke-linearitet, multivariat respons osv.) . En lignende teknikk vil bli tatt i bruk for å vurdere formen og styrken til forholdet mellom magnetisk resonansavbildningsresultater og utfall av CMD med eksponeringen(e) henholdsvis. Passende bruk av de lineære modellene eller generaliserte lineære modellene vil bli gjort basert på arten av resultatene. Effektstørrelsene sammen med konfidensintervaller og passende diagrammer for å visualisere effektene/relasjonene vil bli utført.

Open Clinica-programvare vil bli brukt til databasedesign og dataregistrering, mens hele datarensing og analyse og visualisering vil bli gjort ved hjelp av R statistisk programvare.

Mendelsk randomiseringsanalyse (triangulering og instrumentell variabelanalyse) ved bruk av mors genetiske determinanter av vitamin B12 (TCN2,FUT2) og homocystein (MTHFR) gener vil bli utført for å undersøke årsaksrollen til vitamin B12 og en karbonmetabolisme på nevrokognitive utfall. Genetisk analyse for vitaminB12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) og homocystein (MTHFRrs1801133) gener er utført på 526 mødre og barn i kohorten og er tilgjengelige.