Rozwojowe źródła zaburzeń zdrowia psychicznego

Powszechne zaburzenia psychiczne (CMD), takie jak depresja, znacząco przyczyniają się do globalnego obciążenia chorobami. Narażenie płodu na niekorzystne środowisko wewnątrzmaciczne, w którym pośredniczą czynniki związane z przebiegiem życia, może zwiększać ryzyko wystąpienia chorób niezakaźnych w późniejszym życiu. Mikroelementy matczyne, takie jak witamina B12 i kwas foliowy, odgrywają ważną rolę we wczesnym rozwoju płodu poprzez ich wpływ na jeden metabolizm węgla.

Niedobór witaminy B12 jest powszechny u indyjskich kobiet; jednak wytyczne zalecają jedynie suplementację żelaza i kwasu foliowego w czasie ciąży. To badanie ma na celu zbadanie wpływu matczynej witaminy B12, kwasu foliowego podczas ciąży na zdrowie psychiczne i wyniki neurokognitywne u potomstwa w wieku dorosłym.

Kohorta urodzeniowa Pune Maternal Nutrition Study (PMNS) (n = 762) została utworzona w 1993 r. na oddziale diabetologicznym szpitala KEM w Pune z dobrze scharakteryzowanymi danymi seryjnymi i zarchiwizowanymi próbkami biologicznymi. Osoby badane w kohorcie mieszczą się obecnie w przedziale wiekowym 20-22 lata, co stwarza okazję do zbadania proponowanych celów.

Główne cele:

Zbadanie specyficznego związku między poziomem witaminy B12, kwasu foliowego i homocysteiny u matki (niezależnie i we wzajemnej interakcji) w 18 i 28 tygodniu ciąży a wynikami neurokognitywnymi i ryzykiem CMD w wieku około 21 lat, kontrolując wpływ innych składników odżywczych ( kalorie, spożycie białka i tłuszczu oraz poziom witaminy C, D, ferrytyny).

Hipoteza: Niższy poziom witaminy B12 u matki, wyższy poziom kwasu foliowego oraz wyższy poziom homocysteiny w 18 i 28 tygodniu ciąży będą związane z niższymi wynikami w zakresie funkcjonowania poznawczego w testach neuropsychologicznych i częstszym występowaniem CMD u mężczyzn i kobiet w wieku 20-22 lat.

Ten wzorzec składników odżywczych (niski poziom B12, wysoki poziom kwasu foliowego, wysoki poziom homocysteiny) u matki będzie związany z:

1. Mniejsza grubość kory, mniejsza całkowita objętość mózgu, hipokampa i zmieniona funkcjonalna łączność hipokampowo-grzbietowo-bocznej kory przedczołowej.
2. Zaburzony temperament i wymiary charakteru w spektrum internalizacji i eksternalizacji.

Ponadto zbadany zostanie pośredniczący i modyfikujący wpływ innych czynników cyklu życia, takich jak wzrost i odżywianie w dzieciństwie, wykształcenie, status społeczno-ekonomiczny, stres we wczesnym okresie życia, styl życia na ryzyko wystąpienia CMD.

Cele drugorzędne:

1. Aby przetestować związek przyczynowy między matczyną witaminą B12, kwasem foliowym, homocysteiną i wynikami neurokognitywnymi za pomocą analizy randomizacji mendlowskiej (triangulacja i analiza zmiennych instrumentalnych) przy użyciu matczynych genetycznych uwarunkowań witaminy B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) i homocysteiny (MTHFRrs1801133).
2. Aby ocenić, czy w powyższych powiązaniach pośredniczą poziomy biomarkerów neurorozwoju (surowiczy czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego BDNF, poziomy insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1) mierzone w kohorcie w wieku 6, 12 i 18 lat.
3. Zbadanie, czy suplementacja żywieniowa w późniejszym życiu (witamina B12 z wieloma mikroskładnikami odżywczymi lub bez lub placebo) może modulować wpływ statusu witaminy B12 u matki na wyniki neurokognitywne u młodych dorosłych.

Metody Projekt badania Osoby z podłużnej prospektywnej kohorty PMNS (n=690) zostaną zwerbowane do oceny przekrojowej. Czas potrzebny na ocenę wyniesie około 2-3 godzin (z wyłączeniem neuroobrazowania). Członkinie kohorty, które są obecnie w ciąży w momencie oceny, zostałyby wykluczone z neuroobrazowania, jednak zostałyby przebadane pod kątem CMD.

Procedury:

Do uczestników kohorty podejdą pracownicy terenowi, którzy śledzą ich od wielu lat. Uczestnicy otrzymają arkusz informacyjny badania i możliwość przedyskutowania z badaczem swoich wątpliwości i obaw dotyczących badania. Osoby, które wyrażą świadomą zgodę, zostaną zrekrutowane.

Personel badawczy (jeden psychiatra i jeden psycholog kliniczny) zostanie przeszkolony i monitorowany w zakresie zarządzania oceną narzędzi, a rzetelność oceniających będzie okresowo badana. Pacjenci zostaną zbadani na oddziale diabetologicznym szpitala KEM, gdzie zostaną przeprowadzone następujące oceny.

1. Ogólne dane socjodemograficzne i ustrukturyzowany wywiad:

   Częściowo ustrukturyzowany formularz zostanie wykorzystany do zarejestrowania aktualnych danych demograficznych i statusu społeczno-ekonomicznego (ocenianego na podstawie wskaźnika standardu życia, który dostarcza informacji na temat zawodu, warunków mieszkaniowych, statusu edukacyjnego, majątku), czynników ryzyka związanych ze stylem życia (aktywność fizyczna, stres - Skala postrzeganego stresu Cohena, używanie substancji psychoaktywnych, zachowania wysokiego ryzyka, stres we wczesnym okresie życia - Światowa Organizacja Zdrowia Międzynarodowy Kwestionariusz Negatywnych Doświadczeń Dziecięcych). Historia chorób psychicznych w rodzinie zostanie oceniona podczas wywiadu rodzinnego w celu przeprowadzenia badań genetycznych.

2. Badanie fizykalne Zostanie przeprowadzone ogólne badanie fizykalne w celu oceny wzrostu, masy ciała, wskaźnika masy ciała BMI, oznak niedoborów składników odżywczych, tętna spoczynkowego i ciśnienia krwi.

3. Ocena neuropoznawcza Standardowa bateria testów neuropsychologicznych zostanie zastosowana w celu oceny domen funkcji wykonawczych, pamięci roboczej, inteligencji, pamięci werbalnej. Testy potrwają 60 minut

   1. Standardowe macierze progresywne Ravena (SPM): Jest to miara inteligencji, którą można stosować u dorosłych. Test zawiera 60 elementów w 5 zestawach po 12 elementów. Liczba poprawnych odpowiedzi jest rejestrowana. Test daje pojedynczy surowy wynik i rangę percentyla
   2. Test śladu kolorów: Jest to test funkcji wykonawczych. Składa się z 2 części A i B, w których badani muszą połączyć ponumerowane kółka od 1 do 25, a następnie połączyć ponumerowane kółka w naprzemiennych kolorach (żółtym i różowym). Czas wykonania zadania i liczba błędów są rejestrowane. Dłuższy czas wskazuje na słabą wydajność.
   3. Test rozpiętości cyfr: Jest to test pamięci roboczej. Przedstawiony jest rosnący ciąg cyfr, które badany musi zapamiętać najpierw do przodu, a potem do tyłu. Zapisywana jest najdłuższa sekwencja poprawnie powtórzonych słów.
   4. Projekt bloku: To jest test zdolności wzrokowo-przestrzennych. Zadaniem jest odtworzenie wzorów przedstawionych na kartach za pomocą czerwonych i białych bloków. Rejestrowany jest czas potrzebny na ukończenie testu. Dłuższy czas wskazuje na słabą wydajność.
   5. Zapamiętywanie słów: WHO/Uniwersytet Kalifornijski w Los Angeles (UCLA) w wersji słuchowego testu uczenia się werbalnego Reya mierzy uczenie się werbalne i pamięć. Test polega na natychmiastowym i opóźnionym przypomnieniu listy A 15 rzeczowników z ingerencją w listę B. Użyte słowa zostały przetłumaczone na język lokalny. Liczba poprawnie zapamiętanych słów jest zapisywana.

4. Oceny psychologiczne:

   Wymiary temperamentu i charakteru: Można to ocenić na podstawie krótkiego kwestionariusza temperamentu i charakteru - R. Jest to kwestionariusz samoopisowy składający się ze 140 pozycji, który daje wyniki w 4 wymiarach temperamentu (unikanie krzywdy, zależność od nagrody, poszukiwanie nowości, wytrwałość) i 3 cechy charakteru wymiary (samosterowanie, kooperatywność i autotranscendencja).

5. Ocena stanu zdrowia psychicznego — diagnostyka Wszyscy badani zostaną poddani ocenie podczas ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego (Mini wywiad neuropsychiatryczny plus (MINI) 6.0; który daje diagnozę psychiatryczną zespołu na podstawie Podręcznika diagnostyczno-statystycznego (DSM) 5. Ocenianą CMD byłaby depresja i zaburzenia lękowe. Wszyscy badani spełniający kryteria MINI zostaną ponownie ocenieni przez kompleksowe kliniczne badanie stanu psychicznego przez 2 wykwalifikowanych psychiatrów w celu potwierdzenia diagnozy. Każdemu pacjentowi, u którego wykryto syndromową diagnozę psychiatryczną, zaproponowano by leczenie zgodnie ze standardowymi protokołami klinicznymi.
6. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego MRI mózgu pod kątem sekwencji strukturalnych i fMRI stanu spoczynku byłoby wykonywane na skanerze MRI 3 Tesli. Skany MRI byłyby wykonywane na podzbiorze kohorty wybranej na podstawie poziomów witaminy B12 u matek przy użyciu zagnieżdżonego projektu badania kliniczno-kontrolnego. U 146 członków poziom witaminy B12 u matki w 18 tygodniu wynosił 175 pmol/l (n=175). Biorąc pod uwagę ścieranie, przeskanowana zostanie szacunkowa liczba 200 osób (po 100 w każdej grupie). Przeprowadzonoby następujące sekwencje MR - strukturalny 3D T1 ważony MPRAGE (szybkie echo gradientowe przygotowane przez namagnesowanie), fMRI z sekwencją EPI 2D echa gradientowego.
7. Oceny laboratoryjne:

Oceny BDNF, IGF-1 w surowicy zostaną przeprowadzone na zarchiwizowanych próbkach surowicy pacjentów kohortowych pobranych w wieku 6,12,18 lat przy użyciu dostępnych w handlu zestawów ELISA. Analiza zostanie przeprowadzona w laboratorium na oddziale diabetologicznym szpitala KEM, który uczestniczy w brytyjskiej Narodowej Zewnętrznej Ocenie Jakości (UKNEQAS).

Szacowanie mocy i analiza statystyczna:

Istnieje 690 członków kohorty dostępnych do oceny. Zakładając 90% frekwencję (z doświadczeń z poprzednich badań kohortowych) szacujemy, że do badania zostanie zrekrutowanych 621 osób. Stosując test na poziomie istotności 5%, badanie będzie miało 80% mocy do wykrycia i powiązania 0,11 odchylenia standardowego ciągłego wyniku (np. wynik testu neurokognitywnego) na odchylenie standardowe ciągłej ekspozycji (np. poziom witaminy B12 matki) Dane dotyczące wymiarów matki przed ciążą (wzrost, grubość fałdów skórnych, obwód głowy) Stan odżywienia w czasie ciąży (spożycie składników odżywczych, krążące mikroelementy, aktywność fizyczna) Wielkość noworodka (masa urodzeniowa, długość, obwód głowy) Odżywianie w dzieciństwie, wzrost i rozwoju (BMI, pomiary tkanki tłuszczowej, grubość fałdu skórnego) oraz kardiometaboliczne czynniki ryzyka (insulinooporność, stan glikemii, otyłość) ocenione wcześniej w kohorcie są dostępne i zostaną wyodrębnione.

Technika modelowania regresji byłaby wykorzystywana przede wszystkim do testowania proponowanej hipotezy. Dokładniej, wyniki neurokognitywne byłyby modelowane jako funkcja narażenia po dostosowaniu do wpływu mediatora i zmiennych zakłócających, z uwzględnieniem cech danych (nieliniowość, odpowiedź wielowymiarowa itp.) . Podobna technika zostałaby zastosowana do oceny formy i siły związku między wynikami rezonansu magnetycznego a wynikami CMD odpowiednio z ekspozycją (narażeniami). Właściwe wykorzystanie modeli liniowych lub uogólnionego modelu liniowego byłoby oparte na charakterze wyników. Zostaną wykonane wielkości efektu wraz z przedziałami ufności i odpowiednimi diagramami do wizualizacji efektów/zależności.

Oprogramowanie Open Clinica miałoby służyć do projektowania baz danych i wprowadzania danych, podczas gdy całe czyszczenie, analiza i wizualizacja danych byłyby wykonywane przy użyciu oprogramowania statystycznego R.

Przeprowadzona zostanie analiza randomizacji mendlowskiej (triangulacja i analiza zmiennych instrumentalnych) z wykorzystaniem matczynych uwarunkowań genetycznych genów witaminy B12 (TCN2, FUT2) i homocysteiny (MTHFR) w celu zbadania przyczynowej roli witaminy B12 i jednego metabolizmu węgla w wynikach neurokognitywnych. Analiza genetyczna genów witaminy B12 (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) i homocysteiny (MTHFRrs1801133) została przeprowadzona na 526 matkach i dzieciach z kohorty i są one dostępne.