정신 건강 장애의 발달적 기원

우울증과 같은 일반적인 정신 장애(CMD)는 전 세계적인 질병 부담에 크게 기여합니다. 태아가 생애 경과 요인에 의해 매개되는 불리한 자궁 내 환경에 노출되면 나중에 비전염성 질병의 위험이 높아질 수 있습니다. 비타민 B12 및 엽산과 같은 산모의 미량 영양소는 하나의 탄소 대사에 미치는 영향을 통해 초기 태아 발달에 중요한 역할을 합니다.

비타민 B12 결핍은 인도 여성에게 흔합니다. 그러나 가이드라인에서는 임신 중 철분, 엽산 보충만 권장합니다. 이 연구는 임신 중 산모의 B12, 엽산이 성인기 자손의 정신 건강 및 신경인지 결과에 미치는 영향을 조사하는 것을 목표로 합니다.

푸네 산모 영양 연구(PMNS) 출생 코호트(n=762)는 1993년 KEM 병원 푸네의 당뇨병 병동에서 잘 특성화된 일련의 데이터와 보관된 생물학적 샘플로 설립되었습니다. 코호트의 피험자는 이제 20-22세의 연령대에 있으며 이는 제안된 목표를 검토할 수 있는 기회를 제공합니다.

주요 목표:

임신 18주 및 28주에 산모의 비타민 B12, 엽산, 호모시스테인 수치(독립적으로 그리고 서로 상호 작용하여)와 신경인지 결과 및 약 21세의 CMD 위험 사이의 구체적인 연관성을 조사하기 위해 다른 영양소의 영향을 통제했습니다. 칼로리, 단백질 및 지방 섭취량, 비타민 C, D, 페리틴 수치).

가설: 임신 18주 및 28주에 산모의 낮은 비타민 B12-높은 엽산 및 높은 호모시스테인 수치는 신경 심리학 검사에서 낮은 인지 기능 점수 및 20-22세 남녀의 CMD 유병률 증가와 관련이 있을 것입니다.

어머니의 이 영양소 패턴(낮은 B12, 높은 엽산, 높은 호모시스테인)은 다음과 관련됩니다.

1. 더 낮은 피질 두께, 더 작은 총 뇌, 해마 용적 및 변경된 해마-등외측 전두엽 피질 기능 연결성.
2. 내재화 및 외재화 스펙트럼에서 기질 및 성격 차원의 교란.

또한 CMD 위험에 대한 아동기 성장 및 영양, 교육, 사회경제적 지위, 초기 생애 스트레스, 라이프스타일과 같은 다른 인생 과정 요인의 매개 및 수정 효과를 조사합니다.

보조 목표:

1. 모체의 비타민B12(TCN2rs1801198, FUT2rs492602)와 호모시스테인(MTHFRrs1801133)의 유전적 결정요인을 이용한 Mendelian Randomization 분석(삼각측량 및 도구변수 분석)을 통해 모체의 비타민B12, 엽산, 호모시스테인 및 신경인지 결과 간의 연관성 인과관계를 검정하고자 합니다.
2. 상기 연관성이 코호트에서 6, 12, 18세에 측정된 신경 발달의 바이오마커 수준(혈청 뇌 유래 신경영양 인자 BDNF, 인슐린 유사 성장 인자 IGF-1 수준)에 의해 매개되는지 여부를 평가하기 위함.
3. 노년의 영양 보충(다중 미량 영양소 또는 위약을 포함하거나 포함하지 않는 비타민 B12)이 젊은 성인기의 신경인지 결과에 대한 산모의 B12 상태의 영향을 조절할 수 있는지 여부를 조사합니다.

방법 연구 설계 PMNS의 종단 전향적 코호트(n=690)의 피험자가 단면 평가를 위해 모집됩니다. 평가에 필요한 시간은 약 2-3시간입니다(신경 영상 제외). 현재 평가 시점에 임신한 코호트의 여성 구성원은 신경 영상에서 제외되지만 CMD에 대해서는 선별됩니다.

절차:

코호트 참가자는 지난 수년간 그들을 따라온 현장 작업자가 접근할 것입니다. 피험자에게는 연구 정보 시트가 제공되고 조사자와 연구에 대한 의심과 우려 사항을 논의할 기회가 제공됩니다. 정보에 입각한 동의를 제공하는 피험자가 모집됩니다.

연구 직원(정신과 의사 1명과 임상 심리학자 1명)은 도구 평가 관리에 대해 교육을 받고 모니터링되며 평가자 간 신뢰도는 주기적으로 검사됩니다. 피험자는 다음 평가가 수행되는 KEM 병원의 당뇨병 병동에서 검사를 받게 됩니다.

1. 일반 사회 인구 통계 및 구조화된 인터뷰:

   반구조화된 형식은 현재 인구통계학적 세부사항 및 사회경제적 상태(직업, 주거 생활 방식, 교육 상태, 소유물에 대한 정보를 제공하는 생활수준 지수에서 평가됨), 라이프 스타일 위험 요인(신체 활동, 스트레스)을 기록하는 데 사용됩니다. - Cohen의 인지된 스트레스 척도, 물질 사용, 고위험 행동, 초기 생활 스트레스 - 세계 보건 기구 Adverse Childhood Experiences International Questionnaire). 유전 연구를 위한 가족 면담에서 정신 질환의 가족력을 ​​평가합니다.

2. 신체 검사 신장, 체중, 체질량 지수 BMI, 영양 결핍 징후, 안정시 맥박수 및 혈압을 평가하기 위해 일반적인 신체 검사를 실시합니다.

3. 신경인지 평가 실행 기능, 작업 기억, 지능, 언어 기억의 영역을 평가하기 위해 표준화된 신경심리학적 테스트 배터리가 시행됩니다. 테스트는 관리하는 데 60분이 소요됩니다.

   1. Raven의 표준 누진 매트릭스(SPM): 이것은 성인에게 사용할 수 있는 지능 측정입니다. 테스트에는 각각 12개 항목이 포함된 5세트의 60개 항목이 포함됩니다. 정답의 수가 기록됩니다. 테스트는 단일 원시 점수와 백분위수 순위를 생성합니다.
   2. 색상 트레일 테스트: 실행 기능 테스트입니다. 그것은 피험자가 1에서 25까지 번호가 매겨진 원을 연결하고 번갈아 가며 색상(노란색과 분홍색)으로 번호가 매겨진 원을 연결해야 하는 2개의 파트 A와 B를 포함합니다. 작업 완료 시간과 오류 수가 기록됩니다. 시간이 길수록 성능이 좋지 않음을 나타냅니다.
   3. 숫자 범위 테스트: 작업 기억력 테스트입니다. 피험자가 앞으로 그리고 뒤로 기억해야 하는 숫자의 증가하는 순서가 제시됩니다. 올바르게 반복되는 가장 긴 단어 시퀀스가 ​​기록됩니다.
   4. 블록 디자인: 이것은 시공간 능력에 대한 테스트입니다. 작업은 빨간색과 흰색 블록을 사용하여 카드에 표시된 디자인을 복제하는 것입니다. 테스트를 완료하는 데 걸린 시간이 기록됩니다. 시간이 길수록 성능이 좋지 않음을 나타냅니다.
   5. 단어 회상: Rey의 청각 언어 학습 테스트의 WHO/University of California Los Angeles(UCLA) 버전은 언어 학습과 기억을 측정합니다. 테스트는 목록 B에 제시된 간섭과 함께 15개 명사 목록 A의 즉각적이고 지연된 회상을 포함합니다. 사용된 단어는 현지 언어로 번역되었습니다. 올바르게 기억된 단어의 수가 기록됩니다.

4. 심리 평가:

   기질 및 성격 차원: 이것은 짧은 기질 및 성격 인벤토리 - R에서 평가됩니다. 이것은 4가지 기질 차원(해로움 회피, 보상 의존, 참신함 추구, 끈기) 및 3가지 성격에 대한 점수를 산출하는 140개 항목의 자가 보고 설문지입니다. 차원(자기주도성, 협력성, 자기초월성).

5. 정신 건강 평가 -진단 모든 피험자는 구조화된 임상 인터뷰(Mini Neuropsychiatric 인터뷰 플러스(MINI) 6.0; 진단 및 통계 매뉴얼(DSM) 5를 기반으로 증후군 정신과 진단을 산출합니다. 평가 대상 CMD는 우울증 및 불안 장애. MINI의 기준을 충족하는 모든 피험자는 진단을 확인하기 위해 2명의 자격을 갖춘 정신과 의사가 포괄적인 임상 정신 상태 검사를 통해 재평가합니다. 증후군 정신과 진단을 받은 것으로 밝혀진 모든 피험자는 표준 임상 프로토콜에 따라 치료를 제공받을 것입니다.
6. 구조적 서열 및 휴식 상태 fMRI에 대한 뇌의 자기 공명 영상 MRI는 3Tesla MRI 스캐너에서 수행됩니다. MRI 스캔은 내포된 케이스 컨트롤 연구 설계를 사용하여 산모의 비타민 B12 수준을 기준으로 선택된 코호트의 하위 집합에서 수행됩니다. 146명의 회원이 18주에 175pmol/l(n=175)의 산모 비타민B12 수치를 가졌습니다. 200명의 피험자(각 그룹당 100명)로 추정되는 감소를 고려하여 스캔할 것입니다. 다음 MR 시퀀스가 ​​수행됩니다 - 구조적 3D T1 가중 MPRAGE(자화 준비 급속 경사 에코), 2D 경사 에코 EPI 시퀀스가 ​​있는 fMRI.
7. 실험실 평가:

혈청 BDNF, IGF-1에 대한 평가는 상업적으로 이용 가능한 ELISA 키트를 사용하여 6,12,18세에 수집된 코호트 피험자의 보관된 혈청 샘플에 대해 수행됩니다. 분석은 UKNEQAS(영국 국립 외부 품질 평가 서비스)에 참여하는 KEM 병원 당뇨병 부서의 실험실에서 수행됩니다.

전력 추정 및 통계 분석:

690명의 코호트 구성원이 평가에 사용할 수 있습니다. 참여율을 90%로 가정하면(코호트에 대한 이전 연구의 경험에서) 621명의 피험자가 연구에 모집될 것으로 추정합니다. 5% 유의 수준에서 테스트를 사용하면 연구는 연속 결과(예: 연속 노출의 표준편차당 신경인지 테스트 점수(예: 산모비타민B12 수치) 임신 전 산모의 크기(신장, 피부주름두께, 머리둘레) 임신 중 영양상태(영양섭취량, 순환미량영양소, 신체활동량) 신생아 크기(출생체중, 키, 머리둘레) 유년기 영양상태, 발육 코호트에서 이전에 평가된 발달(BMI, 체지방 측정, 피부 주름 두께) 및 심혈관 대사 위험 인자(인슐린 저항성, 혈당 상태, 비만도)가 이용 가능하고 추출될 것입니다.

회귀 모델링 기법은 주로 제안된 가설을 테스트하는 데 사용됩니다. 보다 구체적으로, 신경인지 결과는 데이터의 특징(비선형성, 다변량 반응 등)을 고려하여 매개체 및 교란 변수의 효과를 조정한 후 노출의 함수로 모델링됩니다. . 자기 공명 영상 결과와 노출된 CMD 결과 사이의 관계의 형태와 강도를 평가하기 위해 유사한 기술이 채택될 것입니다. 선형 모델 또는 일반화 선형 모델의 적절한 사용은 결과의 특성에 따라 이루어집니다. 효과/관계를 시각화하기 위한 신뢰 구간 및 적절한 다이어그램과 함께 효과 크기가 수행됩니다.

Open Clinica 소프트웨어는 데이터베이스 설계 및 데이터 입력에 사용되며 전체 데이터 정리 및 분석 및 시각화는 R 통계 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다.

비타민 B12(TCN2,FUT2) 및 호모시스테인(MTHFR) 유전자의 모계 유전 결정 인자를 사용한 멘델식 무작위 분석(삼각측량 및 도구 변수 분석)을 수행하여 신경인지 결과에 대한 비타민B12 및 탄소 대사의 인과적 역할을 조사합니다. 비타민B12(TCN2rs1801198, FUT2rs492602) 및 호모시스테인(MTHFRrs1801133) 유전자에 대한 유전자 분석이 코호트의 526명의 어머니와 어린이에 대해 수행되었으며 이용 가능합니다.