Mielenterveyshäiriöiden kehitykselliset alkuperät

Yleiset mielenterveyshäiriöt (CMD), kuten masennus, lisäävät merkittävästi maailmanlaajuista sairaustaakkaa. Sikiön altistuminen haitalliselle kohdunsisäiselle ympäristölle elinkaaren tekijöiden välittämälle voi lisätä riskiä sairastua tarttumattomiin sairauksiin myöhemmällä iällä. Äidin mikroravinteilla, kuten B12-vitamiinilla ja folaatilla, on tärkeä rooli sikiön varhaisessa kehityksessä, koska ne vaikuttavat yhden hiilen aineenvaihduntaan.

B12-vitamiinin puutos on yleinen intialaisilla naisilla; ohjeissa suositellaan kuitenkin vain raudan ja foolihapon käyttöä raskauden aikana. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia äidin B12:n, folaatin vaikutuksia raskauden aikana mielenterveyteen ja neurokognitiivisiin tuloksiin jälkeläisillä aikuisiässä.

Pune Maternal Nutrition Study (PMNS) -syntymäkohortti (n=762) perustettiin vuonna 1993 KEM-sairaalan Punen diabetesyksikössä hyvin karakterisoiduilla sarjatiedoilla ja arkistoiduilla biologisilla näytteillä. Kohortin koehenkilöt ovat nyt 20-22-vuotiaita ja tämä antaa mahdollisuuden tarkastella ehdotettuja tavoitteita.

Ensisijaiset tavoitteet:

Tutkia äidin B12-vitamiini-, folaatti-, homokysteiinitasojen (riippumattomasti ja vuorovaikutuksessa keskenään) välistä erityistä yhteyttä 18 ja 28 raskausviikolla ja neurokognitiivisia tuloksia ja CMD-riskiä noin 21 vuoden iässä, kontrolloimalla muiden ravintoaineiden vaikutusta ( kalorien, proteiinien ja rasvan saanti sekä C-, D- ja ferritiinitasot).

Hypoteesi: Että äidin alhaisempi B12-vitamiini-korkeampi folaatti- ja korkeampi homokysteiinitaso 18 ja 28 raskausviikolla liittyy alhaisempiin kognitiivisten toimintojen pisteisiin neuropsykologisissa testeissä ja CMD:n korkeampiin esiintyvyyteen 20-22-vuotiailla miehillä ja naisilla.

Tämä äidin ravintoainekuvio (matala B12, korkea folaatti, korkea homokysteiini) liittyy:

1. Pienempi aivokuoren paksuus, pienemmät kokonaisaivot, hippokampuksen tilavuudet ja muuttunut hippokampuksen ja dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren toiminnallinen yhteys.
2. Häiriintynyt temperamentti ja luonteen ulottuvuudet sisäistävässä ja ulkoistuvassa spektrissä.

Lisäksi tarkastellaan muiden elämänkulun tekijöiden, kuten lapsuuden kasvun ja ravinnon, koulutuksen, sosioekonomisen aseman, varhaiselämän stressin ja elämäntapojen välittäviä ja muokkaavia vaikutuksia CMD-riskiin.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Testaa syy-seuraus äidin B12-vitamiinin, folaatin, homokysteiinin ja neurokognitiivisten tulosten välillä Mendelin satunnaisanalyysillä (triangulaatio ja instrumentaalinen muuttujaanalyysi) käyttämällä äidin geneettisiä B12-vitamiinin (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) ja homokysteiinin (MTHFRrs18011338) geneettisiä tekijöitä.
2. Sen arvioimiseksi, välittävätkö yllä mainitut yhteydet hermoston kehityksen biomarkkereiden tasot (seerumin aivoperäinen neurotrofinen tekijä BDNF, insuliinin kaltainen kasvutekijä IGF-1 -tasot), mitattuna 6, 12 ja 18 vuoden iässä kohortissa.
3. Tutkiakseen, voiko myöhemmällä iällä annettava ravintolisä (B12-vitamiini useiden hivenravinteiden kanssa tai ilman niitä tai lumelääke) muuttaa äidin B12-tilan vaikutusta neurokognitiivisiin tuloksiin nuorella aikuisiällä.

Menetelmät Tutkimuksen suunnittelu Poikkileikkausarviointiin rekrytoidaan PMNS:n pitkittäissuuntaisesta tulevasta kohortista (n=690) koehenkilöitä. Arviointiin kuluva aika on noin 2-3 tuntia (ei sisällä hermokuvausta). Kohortin naisjäsenet, jotka ovat tällä hetkellä raskaana arvioinnin aikaan, suljettaisiin hermokuvantamisen ulkopuolelle, mutta he kuitenkin tutkittaisiin CMD:n varalta.

Toimenpiteet:

Kohortin osallistujia lähestyvät kenttätyöntekijät, jotka ovat seuranneet heitä viimeisten vuosien ajan. Koehenkilöille toimitetaan tutkimustietolomake ja mahdollisuus keskustella tutkimukseen liittyvistä epäilyistään ja huolenaiheistaan ​​tutkijan kanssa. Tietoisen suostumuksen antavat koehenkilöt rekrytoidaan.

Tutkimushenkilöstöä (yksi psykiatri ja yksi kliininen psykologi) koulutetaan ja seurataan työkalujen arvioinnin hallinnoinnissa ja arvioijien välistä luotettavuutta tarkastellaan määräajoin. Koehenkilöt tutkitaan KEM-sairaalan diabetesyksikössä, jossa suoritetaan seuraavat arvioinnit.

1. Yleinen sosio-demografia ja jäsennelty haastattelu:

   Puolistrukturoituja esitteitä käytetään kirjaamaan nykyiset demografiset tiedot ja sosioekonominen asema (arvioitu elintasoindeksillä, joka antaa tietoa ammatista, asuinjärjestelyistä, koulutustilanteesta, omaisuudesta), elämäntapariskitekijöistä (fyysinen aktiivisuus, stressi) - Cohenin koettu stressiaste, päihteiden käyttö, korkea riskikäyttäytyminen, varhainen stressi - Maailman terveysjärjestö Adverse Childhood Experiences International Questionnaire). Perheen mielenterveysongelmia arvioidaan geenitutkimuksen perhehaastattelussa.

2. Fyysinen tarkastus Yleisellä fyysisellä tarkastuksella arvioitaisiin pituus, paino, painoindeksi BMI, merkit ravinteiden puutteesta, lepopulssi ja verenpaine.

3. Neurokognitiivinen arviointi Standardoitu sarja neuropsykologisia testejä hallinnoidaan toimeenpanotoimintojen, työmuistin, älykkyyden ja sanallisen muistin arvioimiseksi. Testien antaminen kestää 60 minuuttia

   1. Ravenin standardinmukaiset progressiiviset matriisit (SPM): Tämä on älykkyyden mitta, jota voidaan käyttää aikuisilla. Testi sisältää 60 kohdetta 5 sarjassa, joissa kussakin on 12 kohdetta. Oikeiden vastausten määrä kirjataan. Testi tuottaa yhden raakapisteen ja prosenttipisteen
   2. Värijälkitesti: Tämä on toimeenpanotoimintojen testi. Se koostuu kahdesta osasta A ja B, joissa koehenkilöiden on yhdistettävä numeroidut ympyrät 1–25, minkä jälkeen yhdistetään numeroidut ympyrät vuorotellen väreillä (keltainen ja vaaleanpunainen). Tehtävän suorittamiseen kulunut aika ja virheiden määrä kirjataan. Pidempi aika osoittaa huonoa suorituskykyä.
   3. Numerovälitesti: Tämä on työmuistin testi. Esitetään kasvava numerosarja, joka koehenkilön on palautettava eteen ja sitten taaksepäin. Pisin oikein toistettu sanasarja tallennetaan.
   4. Lohkosuunnittelu: Tämä on visuaalisen spatiaalisen kyvyn testi. Tehtävänä on jäljitellä korteilla näkyviä kuvioita punaisilla ja valkoisilla lohkoilla. Testin suorittamiseen kulunut aika kirjataan. Pidempi aika osoittaa huonoa suorituskykyä.
   5. Sanan muistaminen: WHO/Kalifornian yliopiston Los Angelesin (UCLA) versio Reyn auditiivisen verbaalisen oppimisen testistä mittaa verbaalista oppimista ja muistia. Testi sisältää 15 substantiivin luettelon A välittömän ja viivästyneen palauttamisen, mikä häiritsee luetteloa B. Käytetyt sanat on käännetty paikalliselle kielelle. Oikein muistettujen sanojen määrä kirjataan.

4. Psykologiset arvioinnit:

   Luonne- ja luonnemitat: Tämä arvioitaisiin lyhyellä luonne- ja luonneluettelolla - R. Tämä on 140 kohdan itseraportoiva kyselylomake, joka antaa pisteet neljästä luonneulotteesta (haitojen välttäminen, palkkioriippuvuus, uutuuden etsiminen, pysyvyys) ja kolmesta hahmosta. ulottuvuuksia (itseohjautuvuus, yhteistyökyky ja itsensä ylittäminen).

5. Mielenterveyden arviointi -diagnostinen Kaikki koehenkilöt arvioidaan strukturoidulla kliinisellä haastattelulla (Mini Neuropsychiatric haastattelu plus (MINI) 6.0; joka tuottaa syndromaalisen psykiatrinen diagnoosin Diagnostic and Statistical manual (DSM) 5 perusteella. Kiinnostava CMD arvioitaisiin masennusta ja ahdistuneisuushäiriöt. Kaikki MINI-kriteerit täyttävät koehenkilöt arvioidaan uudelleen kattavalla kliinisen mielentilatutkimuksella, jonka suorittaa 2 pätevää psykiatria diagnoosin vahvistamiseksi. Kaikille koehenkilöille, joilla on psykiatrinen syndroomadiagnoosi, tarjotaan hoitoa tavanomaisten kliinisten protokollien mukaisesti.
6. Aivojen magneettikuvaus rakenteellisten sekvenssien ja lepotilan fMRI-kuvaus tehdään 3Teslan magneettikuvauslaitteella. MRI-skannaukset suoritettaisiin kohortin osajoukolle, joka valitaan heidän äidin B12-vitamiinitasojen perusteella käyttämällä sisäkkäistä tapauskontrollitutkimussuunnitelmaa. 146 jäsenellä on äidin B12-vitamiinitaso 18 viikolla 175 pmol/l (n=175). Poistumisen vuoksi skannataan arviolta 200 kohdetta (100 kussakin ryhmässä). Seuraavat MR-sekvenssit suoritettaisiin - Rakenteellinen 3D T1 -painotettu MPRAGE (magnetointi valmisteltu nopea gradienttikaiku), fMRI 2D-gradientti-kaiku EPI-sekvenssillä.
7. Laboratorioarviot:

Seerumin BDNF:n ja IGF-1:n arvioinnit suoritetaan kohortin koehenkilöiden arkistoiduilla seeruminäytteillä, jotka on kerätty 6, 12 ja 18 vuoden iässä käyttäen kaupallisesti saatavia ELISA-pakkauksia. Analyysi suoritetaan laboratoriossa Diabetes Unitissa, KEM Hospitalissa, joka osallistuu Yhdistyneen kuningaskunnan kansalliseen ulkoiseen laadunarviointipalveluun (UKNEQAS).

Tehonarviointi ja tilastollinen analyysi:

Arviointiin on käytettävissä 690 kohortin jäsentä. Olettaen, että osallistumisprosentti on 90 % (kohortin aikaisempien tutkimusten kokemuksen perusteella), arvioimme, että tutkimukseen otettaisiin mukaan 621 koehenkilöä. Käyttämällä testiä 5 %:n merkitsevyystasolla tutkimuksella on 80 %:n teho havaita ja yhdistää jatkuvan tuloksen 0,11 keskihajonnan (esim. neurokognitiivisen testin pisteet) jatkuvan altistuksen standardipoikkeamaa kohti (esim. äidin B12-vitamiinitaso) Tiedot äidin koosta ennen raskautta (pituus, ihopoimun paksuus, pään ympärysmitta) ravitsemustila raskauden aikana (ravintonsaanti, kiertävät mikroravinteet, fyysinen aktiivisuus) vastasyntyneen koko (syntymäpaino, pituus, pään ympärysmitta) lapsuuden ravitsemus, kasvu ja kehitys (BMI, kehon rasvamittaukset, ihopoimujen paksuus) ja kardiometaboliset riskitekijät (insuliiniresistenssi, glykeeminen tila, rasvaisuus), jotka on arvioitu aiemmin kohortissa, ovat saatavilla ja ne erotetaan.

Regressiomallinnustekniikkaa käytettäisiin ensisijaisesti ehdotetun hypoteesin testaamiseen. Tarkemmin sanottuna neurokognitiiviset tulokset mallinnettaisiin altistumisen (altistusten) funktiona sen jälkeen, kun ne on mukautettu välittäjän ja hämmentäviä muuttujia vastaan ​​ottaen huomioon datan ominaisuudet (epälineaarisuus, monimuuttujavaste jne.) . Samanlaista tekniikkaa käytettäisiin arvioitaessa magneettiresonanssikuvauksen tulosten ja CMD-tulosten välisen suhteen muotoa ja vahvuutta vastaavasti altistukseen (altistuksiin). Lineaarisia malleja tai yleistettyä lineaarista mallia käytettäisiin tarkoituksenmukaisesti tulosten luonteen perusteella. Tehosteiden koot sekä luottamusvälit ja sopivat kaaviot vaikutusten/suhteiden visualisoimiseksi suoritettaisiin.

Tietokannan suunnitteluun ja syöttämiseen käytettäisiin Open Clinica -ohjelmistoa, kun taas koko tiedon puhdistus ja analysointi ja visualisointi tehtäisiin R-tilastoohjelmistolla.

Mendelin satunnaistusanalyysi (triangulaatio ja instrumentaalinen muuttujaanalyysi), jossa käytetään äidin geneettisiä B12-vitamiinin (TCN2,FUT2) ja homokysteiinin (MTHFR) geenejä, tutkitaan B12-vitamiinin ja yhden hiilen aineenvaihdunnan kausaalista roolia neurokognitiivisissa tuloksissa. B12-vitamiinin (TCN2rs1801198, FUT2rs492602) ja homokysteiinin (MTHFRrs1801133) geenien geneettinen analyysi on tehty 526 kohortin äidille ja lapselle, ja ne ovat saatavilla.