脂質の二重性：アスリートのパラドックス (LIDDIA)
インスリン抵抗性の媒介における筋細胞内脂質の二重の役割: アスリートのパラドックスのメカニズムの評価
調査の概要
詳細な説明
2 型糖尿病 (T2D) は、インスリン ホルモンに対する筋肉、脂肪、肝細胞の感受性の低下が特徴です。 世界人口の約 9% がこの状態に罹患しており、糖尿病患者の死亡リスクは、同年齢の糖尿病患者の 2 倍です。
筋肉は、健康な被験者では、食後のインスリン刺激によるグルコース処理の 80 ～ 90% を占めるため、グルコースの恒常性にとって特に重要です。 特殊なグルコース輸送体 4 (GLUT4) によるグルコースの細胞取り込み後、グルコースはリン酸化され、グリコーゲンとして保存されます。 肥満または 2 型糖尿病患者では、グルコースの取り込みとグリコーゲン合成を促進するインスリンの能力が損なわれています。 生物学的効果を発揮するための所定のインスリン濃度のこの低下した応答は、インスリン抵抗性と呼ばれます。 その後のβ細胞障害によるインスリン分泌の減少は、空腹時高血糖および明らかな糖尿病をもたらす。 重要なことに、筋肉のインスリン抵抗性は、T2D の発症時に発生する初期の欠陥であり、疾患の臨床的発症に最大 20 年先行します。 グルコース輸送の細胞内欠陥は、インスリンを介した骨格筋へのグルコース取り込みの制限ステップとして特定されています。 筋肉のグルコース輸送活性の障害は、異所性脂質蓄積とその後の筋細胞内脂肪酸代謝の調節不全の結果である可能性があります。 実際、正常体重で非糖尿病の成人からの結果は、筋細胞内トリグリセリド含有量が筋肉インスリン抵抗性の強力な予測因子であることを示唆しています。 注目すべきは、インスリン抵抗性の発症は、筋細胞内トリグリセリド含有量の変化なしに発生したため、これらの中性貯蔵脂質の量をインスリン抵抗性から切り離したことです。 代わりに、生理活性脂質種であるジアシルグリセロール (DAG) とセラミドは、セラミドが増加を仲介する一方で、プロテインキナーゼ C (PKC) ファミリーのメンバーを活性化することにより、肥満およびインスリン抵抗性の個人および T2D の個人におけるインスリンシグナル伝達とグルコース恒常性の干渉に関与しています。プロテインホスファターゼ 2A (PP2A) および PKCζ とプロテインキナーゼ B (PKB)/Akt2 の関連。 複雑さをさらに増すために、DAG は亜種 (主に C18:0、C18:1、または C18:2 DAG) および立体選択的な方法 (sn-1,2 立体異性体 DAG) で有害な細胞内効果を発揮するようです。 まとめると、過剰な量の生理活性筋細胞内脂質 (IMCL) は、肥満の人や T2D 患者のインスリンシグナル伝達の欠陥に寄与します。 驚くべきことに、持久系アスリートは同程度の量の IMCL を持っていますが、インスリン感受性が高いままです。 この代謝の難問は、「アスリートのパラドックス」と呼ばれています。
したがって、この研究は、持久力トレーニングを受けたアスリート、トレーニングを受けていない健康な個人、およびインスリン抵抗性の個人の脂質亜種を分析することにより、質量分析に基づく最先端の方法論でこの難問を解決することを目的としています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準
- 運動選手と同等の IMCL 含有量を持つ、インスリン抵抗性の非運動選手
- 健康で、インスリン感受性があり、標準体重で、運動をしていない (BMI 18-25 kg / m2) 個人
- 持久力トレーニングを受けた個人 (VO2max≥60 mL/kg/分 ♂ および 45 mL/kg/分 ♀)
- 18歳以上69歳以下の男女
除外基準
- 急性感染症/発熱
- 免疫抑制療法
- 重篤な心臓、腎臓または肝臓の疾患: - ニューヨーク心臓協会分類 (NYHA) ステージ ≥ II - クレアチニン ≥ 1.6 mg/dl - アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≥ 2 倍の上限基準値 - 重度の末梢動脈疾患 (PAD) (ステージ IV)
- 自己免疫疾患
- 貧血 (Hb <12g/l)
- 重度の精神疾患または依存症
- 悪性がん
- 別の介入研究への参加
- 血液凝固障害または血栓症のリスク増加
- 妊娠、授乳
- タバコ (または非喫煙者 <1 年)
- 飲酒量（男性＞30g/日、女性＞20g/日）
- ECG の変化 (ST の低下または上昇、高度なリズム障害 (サルベージまたはポリトープの期外収縮、心室頻拍)
- 心疾患（安静時または軽負荷時の狭心症、心筋梗塞、血栓塞栓プロセス/肺塞栓症または重度の動脈硬化、急性心筋炎または心膜炎、心臓壁動脈瘤、肺性心、大動脈弁狭窄症）
- 高血圧 (> 220/120 mmHg)
- ペースメーカー
- 金属および磁気インプラント (例えば、機械心臓弁、人工関節、血管手術後のクリップ、中耳および内耳インプラントまたは新鮮な歯科インプラント、陰茎インプラント)
- 胴囲＞135cm
- 閉所恐怖症
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：激しい持久力運動
筋細胞内脂質代謝は、持久運動の激しい発作の後、インスリン抵抗性で健康な座りがちな個人で評価されます。
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個人は、最大酸素摂取量の 75% で 90 分間の持久力運動の急性発作を受けます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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磁気共鳴分光法による筋細胞内脂質含有量の評価
時間枠：2年
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持久力トレーニングを受けたアスリートおよび座りがちな個人の磁気共鳴分光法を介して評価された筋細胞内脂質含有量 (%lipid)
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2年
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質量分析による筋細胞内脂質組成の評価
時間枠：2年
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持久力トレーニングを受けたアスリートおよび座りがちな個人の質量分析（生物活性脂質の濃度）を介して評価された筋細胞内脂質の詳細な組成
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2年
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Michael Roden, Prof., MD、German Diabetes Center
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Goodpaster BH, He J, Watkins S, Kelley DE. Skeletal muscle lipid content and insulin resistance: evidence for a paradox in endurance-trained athletes. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Dec;86(12):5755-61. doi: 10.1210/jcem.86.12.8075.
- Roden M, Price TB, Perseghin G, Petersen KF, Rothman DL, Cline GW, Shulman GI. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. J Clin Invest. 1996 Jun 15;97(12):2859-65. doi: 10.1172/JCI118742.
- Szendroedi J, Yoshimura T, Phielix E, Koliaki C, Marcucci M, Zhang D, Jelenik T, Muller J, Herder C, Nowotny P, Shulman GI, Roden M. Role of diacylglycerol activation of PKCtheta in lipid-induced muscle insulin resistance in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 1;111(26):9597-602. doi: 10.1073/pnas.1409229111. Epub 2014 Jun 16.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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