Dualiteit van lipiden: de atletenparadox (LIDDIA)

Diabetes type 2 (T2D) wordt gekenmerkt door een toenemende ongevoeligheid van spier-, vet- en levercellen voor het hormoon insuline. Ongeveer 9% van de wereldbevolking lijdt aan deze aandoening en het sterfterisico is twee keer zo hoog bij mensen met diabetes als bij mensen van vergelijkbare leeftijd zonder diabetes.

Spieren zijn van bijzonder belang voor glucosehomeostase, aangezien het bij gezonde proefpersonen 80-90% van de postprandiale insuline-gestimuleerde glucoseafvoer voor zijn rekening neemt. Na cellulaire opname van glucose door de gespecialiseerde glucosetransporter 4 (GLUT4), wordt glucose gefosforyleerd en opgeslagen als glycogeen. Bij personen met obesitas of T2D is het vermogen van insuline om glucoseopname en glycogeensynthese te vergemakkelijken verminderd. Deze verminderde respons van een bepaalde insulineconcentratie om zijn biologische effect uit te oefenen, wordt insulineresistentie genoemd. Daaropvolgende verminderde insulinesecretie als gevolg van β-celfalen resulteert in nuchtere hyperglycemie en openlijke diabetes. Belangrijk is dat spierinsulineresistentie het eerste defect is dat optreedt bij de ontwikkeling van T2D en tot 20 jaar voorafgaat aan de klinische ontwikkeling van de ziekte. Intracellulaire defecten in glucosetransport zijn geïdentificeerd als de beperkende stap voor insuline-gemedieerde glucoseopname in skeletspieren. Verminderde spierglucosetransportactiviteit is waarschijnlijk een gevolg van ectopische lipidenaccumulatie en daaropvolgende ontregeling van het intramyocellulaire vetzuurmetabolisme. Resultaten van niet-diabetische volwassenen met een normaal gewicht suggereren inderdaad dat het intramyocellulaire triglyceridengehalte een sterke voorspeller is voor spierinsulineresistentie. Merk op dat de ontwikkeling van insulineresistentie plaatsvond zonder veranderingen in het intramyocellulaire triglyceridengehalte, waardoor de hoeveelheid van deze neutrale opslaglipiden werd losgekoppeld van insulineresistentie. In plaats daarvan zijn de bioactieve lipidensoorten diacylglycerolen (DAG) en ceramiden betrokken bij het verstoren van insulinesignalering en glucosehomeostase bij zwaarlijvige en insulineresistente individuen en individuen met T2D door leden van de proteïnekinase C (PKC) -familie te activeren, terwijl ceramiden een toename mediëren. in eiwitfosfatase 2A (PP2A) en een associatie van PKCζ en eiwitkinase B (PKB)/Akt2. Om nog een laag van complexiteit toe te voegen, lijken DAG's hun nadelige intracellulaire effecten uit te oefenen op een ondersoort- (meestal C18: 0, C18: 1 of C18: 2 DAG's) en stereo-selectieve manier (sn-1,2 stereo-isomeer DAG). Alles bij elkaar dragen overmatige hoeveelheden bioactieve intramyocellulaire lipiden (IMCL's) bij aan een gebrekkige insulinesignalering bij zwaarlijvige personen en patiënten met T2D. Verrassend genoeg hebben duursporters vergelijkbare hoeveelheden IMCL's, maar blijven ze zeer gevoelig voor insuline. Dit metabolische raadsel wordt "atletenparadox" genoemd.

Deze studie heeft daarom tot doel dit raadsel op te lossen met behulp van op massaspectrometrie gebaseerde state-of-the-art methodologie door lipide-subsoorten te analyseren bij duurgetrainde atleten, ongetrainde gezonde individuen en insulineresistente individuen.