Dualitet av lipider: idrottarens paradox (LIDDIA)

Typ 2-diabetes (T2D) kännetecknas av en ökande okänslighet hos muskel-, fett- och leverceller för hormonet insulin. Cirka 9 % av världens befolkning drabbas av detta tillstånd och risken för dödlighet är dubbelt så hög hos individer med diabetes jämfört med personer med liknande ålder utan diabetes.

Muskler är av särskild betydelse för glukoshomeostas, eftersom det hos friska försökspersoner svarar för 80-90 % av postprandialt insulinstimulerat glukosavfall. Efter cellulärt upptag av glukos av den specialiserade glukostransportören 4 (GLUT4), fosforyleras glukos och lagras som glykogen. Hos individer med fetma eller T2D är förmågan för insulin att underlätta glukosupptag och glykogensyntes försämrad. Detta minskade svar av en given insulinkoncentration för att utöva sin biologiska effekt kallas insulinresistens. Efterföljande minskad insulinsekretion på grund av β-cellsvikt resulterar i fastande hyperglykemi och öppen diabetes. Viktigt är att muskelinsulinresistens är den initiala defekten som inträffar i utvecklingen av T2D och föregår den kliniska utvecklingen av sjukdomen med upp till 20 år. Intracellulära defekter i glukostransport har identifierats som det begränsande steget för insulinmedierat glukosupptag i skelettmuskulaturen. Försämrad muskelglukostransportaktivitet är sannolikt en konsekvens av ektopisk lipidackumulering och efterföljande dysreglering av intramyocellulär fettsyrametabolism. Faktum är att resultatet från normalvikt, icke-diabetiska vuxna tyder på att intramyocellulär triglyceridhalt är en stark prediktor för muskelinsulinresistens. Det bör noteras att utvecklingen av insulinresistens skedde utan förändringar i intramyocellulär triglyceridhalt, vilket således dissocierade mängden av dessa neutrala lagringslipider från insulinresistens. Istället har de bioaktiva lipidarterna diacylglyceroler (DAG) och ceramider varit inblandade i att störa insulinsignalering och glukoshomeostas hos överviktiga och insulinresistenta individer och individer med T2D genom att aktivera medlemmar av proteinkinas C (PKC)-familjen medan ceramider förmedlar en ökning i proteinfosfatas 2A (PP2A) och en association av PKCζ och proteinkinas B (PKB)/Akt2. För att lägga till ytterligare ett lager av komplexitet tycks DAG utöva sina skadliga intracellulära effekter i en underart (mest C18:0, C18:1 eller C18:2 DAG) och stereoselektivt sätt (sn-1,2 stereoisomer DAG). Sammantaget bidrar överdrivna mängder av bioaktiva intramyocellulära lipider (IMCL) till defekt insulinsignalering hos överviktiga individer och patienter med T2D. Överraskande nog har uthållighetsidrottare jämförbara mängder IMCL, men är fortfarande mycket insulinkänsliga. Denna metaboliska gåta har kallats "atletens paradox".

Denna studie syftar därför till att lösa denna gåta med masspektrometribaserad toppmodern metodik genom att analysera lipidunderarter hos uthållighetstränade idrottare, otränade friska individer och insulinresistenta individer.