Dualitet af lipider: atletens paradoks (LIDDIA)

Type 2-diabetes (T2D) er karakteriseret ved en stigende ufølsomhed af muskel-, fedt- og leverceller over for hormonet insulin. Omkring 9 % af den globale befolkning er ramt af denne tilstand, og dødelighedsrisikoen er dobbelt så høj hos personer med diabetes sammenlignet med personer med samme alder uden diabetes.

Muskler er af særlig betydning for glukosehomeostase, da det hos raske personer tegner sig for 80-90 % af postprandial insulinstimuleret glukosebortskaffelse. Efter cellulær optagelse af glucose af den specialiserede glucosetransporter 4 (GLUT4), fosforyleres glucose og lagres som glykogen. Hos personer med fedme eller T2D er insulinets evne til at lette glukoseoptagelsen og glykogensyntesen svækket. Denne reducerede reaktion af en given insulinkoncentration for at udøve sin biologiske virkning kaldes insulinresistens. Efterfølgende formindsket insulinsekretion på grund af β-cellesvigt resulterer i fastende hyperglykæmi og åbenlys diabetes. Det er vigtigt, at muskelinsulinresistens er den indledende defekt, der opstår i udviklingen af ​​T2D og går forud for den kliniske udvikling af sygdommen med op til 20 år. Intracellulære defekter i glucosetransport er blevet identificeret som det begrænsende trin for insulinmedieret glucoseoptagelse i skeletmuskulaturen. Nedsat muskelglukosetransportaktivitet er sandsynligvis en konsekvens af ektopisk lipidakkumulering og efterfølgende dysregulering af intramyocellulær fedtsyremetabolisme. Faktisk, resultater fra normalvægtige, ikke-diabetiske voksne tyder på, at intramyocellulært triglyceridindhold er en stærk forudsigelse for muskelinsulinresistens. Det skal bemærkes, at udviklingen af ​​insulinresistens skete uden ændringer i intramyocellulært triglyceridindhold, hvilket således adskiller mængden af ​​disse neutrale lagerlipider fra insulinresistens. I stedet er de bioaktive lipid-arter diacylglyceroler (DAG) og ceramider blevet impliceret i at interferere med insulinsignalering og glucosehomeostase hos overvægtige og insulinresistente individer og individer med T2D ved at aktivere medlemmer af proteinkinase C (PKC)-familien, mens ceramider medierer en stigning i proteinphosphatase 2A (PP2A) og en association af PKCζ og proteinkinase B (PKB)/Akt2. For at tilføje endnu et lag af kompleksitet, ser DAG'er ud til at udøve deres skadelige intracellulære virkninger på en underart (for det meste C18:0, C18:1 eller C18:2 DAG'er) og stereoselektiv måde (sn-1,2 stereoisomer DAG). Tilsammen bidrager for store mængder af bioaktive intramyocellulære lipider (IMCL'er) til defekt insulinsignalering hos overvægtige individer og patienter med T2D. Overraskende nok har udholdenhedsatleter sammenlignelige mængder af IMCL'er, men forbliver meget insulinfølsomme. Denne metaboliske gåde er blevet kaldt "atletens paradoks".

Denne undersøgelse sigter derfor mod at løse denne gåde med massespektrometri baseret state-of-the-art metodologi ved at analysere lipid underarter hos udholdenhedstrænede atleter, utrænede raske individer og insulinresistente individer.