Dualité des lipides : le paradoxe de l'athlète (LIDDIA)

Le diabète de type 2 (DT2) se caractérise par une insensibilité croissante des cellules musculaires, adipeuses et hépatiques à l'hormone insuline. Environ 9 % de la population mondiale est touchée par cette maladie et le risque de mortalité est deux fois plus élevé chez les personnes atteintes de diabète que chez les personnes du même âge sans diabète.

Le muscle est d'une importance particulière pour l'homéostasie du glucose, puisque chez les sujets sains, il représente 80 à 90 % de l'élimination postprandiale du glucose stimulée par l'insuline. Après l'absorption cellulaire du glucose par le transporteur de glucose spécialisé 4 (GLUT4), le glucose est phosphorylé et stocké sous forme de glycogène. Chez les personnes obèses ou atteintes de DT2, la capacité de l'insuline à faciliter l'absorption du glucose et la synthèse du glycogène est altérée. Cette réponse réduite d'une concentration d'insuline donnée pour exercer son effet biologique est appelée résistance à l'insuline. La diminution subséquente de la sécrétion d'insuline due à la défaillance des cellules β entraîne une hyperglycémie à jeun et un diabète manifeste. Il est important de noter que la résistance musculaire à l'insuline est le défaut initial survenant dans le développement du DT2 et précède le développement clinique de la maladie jusqu'à 20 ans. Les défauts intracellulaires dans le transport du glucose ont été identifiés comme l'étape limitante de l'absorption du glucose médiée par l'insuline dans le muscle squelettique. L'altération de l'activité de transport du glucose musculaire est probablement une conséquence de l'accumulation ectopique de lipides et de la dérégulation subséquente du métabolisme des acides gras intramyocellulaires. En effet, les résultats d'adultes non diabétiques de poids normal suggèrent que la teneur en triglycérides intramyocellulaires est un puissant prédicteur de la résistance musculaire à l'insuline. Il convient de noter que le développement de la résistance à l'insuline s'est produit sans modification de la teneur en triglycérides intramyocellulaires, dissociant ainsi la quantité de ces lipides de stockage neutres de la résistance à l'insuline. Au lieu de cela, les espèces lipidiques bioactives diacylglycérols (DAG) et les céramides ont été impliquées dans l'interférence avec la signalisation de l'insuline et l'homéostasie du glucose chez les personnes obèses et résistantes à l'insuline et les personnes atteintes de DT2 en activant des membres de la famille des protéines kinases C (PKC) tandis que les céramides interfèrent avec une augmentation dans la protéine phosphatase 2A (PP2A) et une association de PKCζ et de protéine kinase B (PKB)/Akt2. Pour ajouter une autre couche de complexité, les DAG semblent exercer leurs effets intracellulaires néfastes dans une sous-espèce (principalement des DAG C18: 0, C18: 1 ou C18: 2) et de manière stéréosélective (DAG stéréoisomère sn-1,2). Pris ensemble, des quantités excessives de lipides intramyocellulaires bioactifs (IMCL) contribuent à une signalisation défectueuse de l'insuline chez les personnes obèses et les patients atteints de DT2. Étonnamment, les athlètes d'endurance ont des quantités comparables d'IMCL, mais restent très sensibles à l'insuline. Cette énigme métabolique a été qualifiée de « paradoxe de l'athlète ».

Cette étude vise donc à résoudre cette énigme avec une méthodologie de pointe basée sur la spectrométrie de masse en analysant les sous-espèces lipidiques chez les athlètes entraînés en endurance, les individus en bonne santé non entraînés et les individus résistants à l'insuline.