Двойственность липидов: парадокс спортсмена (LIDDIA)

Диабет 2 типа (СД2) характеризуется возрастающей нечувствительностью мышечных, жировых клеток и клеток печени к гормону инсулину. Около 9% населения мира страдают этим заболеванием, и риск смертности у людей с диабетом в два раза выше, чем у людей того же возраста без диабета.

Мышцы имеют особое значение для гомеостаза глюкозы, так как у здоровых людей на их долю приходится 80-90% постпрандиальной инсулин-стимулированной утилизации глюкозы. После захвата глюкозы клетками специализированным переносчиком глюкозы 4 (GLUT4) глюкоза фосфорилируется и запасается в виде гликогена. У людей с ожирением или СД2 нарушена способность инсулина способствовать поглощению глюкозы и синтезу гликогена. Этот уменьшенный ответ данной концентрации инсулина на проявление его биологического эффекта называется резистентностью к инсулину. Последующее снижение секреции инсулина из-за недостаточности β-клеток приводит к гипергликемии натощак и явному диабету. Важно отметить, что мышечная инсулинорезистентность является начальным дефектом, возникающим при развитии СД2, и предшествует клиническому развитию заболевания на срок до 20 лет. Внутриклеточные дефекты в транспорте глюкозы были идентифицированы как лимитирующий этап инсулин-опосредованного поглощения глюкозы скелетными мышцами. Нарушение транспортной активности глюкозы в мышцах, вероятно, является следствием эктопического накопления липидов и последующего нарушения регуляции внутримиоцеллюлярного метаболизма жирных кислот. Действительно, результаты нормального веса у взрослых, не страдающих диабетом, позволяют предположить, что внутримиоцеллюлярное содержание триглицеридов является сильным предиктором резистентности мышц к инсулину. Следует отметить, что развитие резистентности к инсулину происходило без изменений внутримиоцеллюлярного содержания триглицеридов, таким образом отделяя количество этих нейтральных запасных липидов от резистентности к инсулину. Вместо этого биологически активные виды липидов, диацилглицеролы (DAG) и церамиды, были вовлечены во вмешательство в передачу сигналов инсулина и гомеостаз глюкозы у людей с ожирением и резистентностью к инсулину, а также у людей с СД2 путем активации членов семейства протеинкиназ C (PKC), в то время как церамиды опосредуют увеличение в протеинфосфатазе 2A (PP2A) и ассоциации PKCζ и протеинкиназы B (PKB)/Akt2. Чтобы добавить еще один уровень сложности, DAG, по-видимому, проявляют свои вредные внутриклеточные эффекты в подвидах (в основном C18: 0, C18: 1 или C18: 2 DAG) и стереоселективно (sn-1,2 стереоизомер DAG). В совокупности чрезмерное количество биоактивных внутримиоцеллюлярных липидов (IMCL) способствует нарушению передачи сигналов инсулина у людей с ожирением и пациентов с СД2. Удивительно, но спортсмены на выносливость имеют сопоставимое количество IMCL, но остаются очень чувствительными к инсулину. Эта метаболическая головоломка получила название «парадокс спортсмена».

Таким образом, это исследование направлено на решение этой загадки с помощью современной методологии, основанной на масс-спектрометрии, путем анализа подвидов липидов у тренирующихся на выносливость спортсменов, нетренированных здоровых людей и людей с резистентностью к инсулину.