Dualitet av lipider: idrettsutøverens paradoks (LIDDIA)

Type 2 diabetes (T2D) kjennetegnes av en økende ufølsomhet av muskel-, fett- og leverceller for hormonet insulin. Omtrent 9 % av den globale befolkningen er rammet av denne tilstanden, og dødelighetsrisikoen er dobbelt så høy hos personer med diabetes sammenlignet med personer med lignende alder uten diabetes.

Muskler er spesielt viktige for glukosehomeostase, siden det hos friske personer står for 80-90 % av postprandial insulinstimulert glukosedisponering. Etter cellulært opptak av glukose av den spesialiserte glukosetransportøren 4 (GLUT4), blir glukose fosforylert og lagret som glykogen. Hos individer med fedme eller T2D er kapasiteten for insulin til å lette glukoseopptak og glykogensyntese svekket. Denne reduserte responsen av en gitt insulinkonsentrasjon for å utøve sin biologiske effekt kalles insulinresistens. Påfølgende redusert insulinsekresjon på grunn av β-cellesvikt resulterer i fastende hyperglykemi og åpenbar diabetes. Viktigere er at muskelinsulinresistens er den første defekten som oppstår i utviklingen av T2D og går før den kliniske utviklingen av sykdommen med opptil 20 år. Intracellulære defekter i glukosetransport har blitt identifisert som det begrensende trinnet for insulinmediert glukoseopptak i skjelettmuskulaturen. Nedsatt muskelglukosetransportaktivitet er sannsynligvis en konsekvens av ektopisk lipidakkumulering og påfølgende dysregulering av intramyocellulær fettsyremetabolisme. Faktisk, resultater fra normal vekt, ikke-diabetiske voksne antyder at intramyocellulært triglyseridinnhold er en sterk prediktor for muskelinsulinresistens. Det er verdt å merke seg at utviklingen av insulinresistens skjedde uten endringer i intramyocellulært triglyseridinnhold, og dermed dissosierte mengden av disse nøytrale lagringslipidene fra insulinresistens. I stedet har de bioaktive lipidartene diacylglyceroler (DAG) og ceramider vært involvert i å forstyrre insulinsignalering og glukosehomeostase hos overvektige og insulinresistente individer og individer med T2D ved å aktivere medlemmer av proteinkinase C (PKC)-familien mens ceramider medierer en økning i proteinfosfatase 2A (PP2A) og en assosiasjon av PKCζ og proteinkinase B (PKB)/Akt2. For å legge til et nytt lag med kompleksitet, ser det ut til at DAG-er utøver sine skadelige intracellulære effekter i en underart (for det meste C18:0, C18:1 eller C18:2 DAG) og stereoselektiv måte (sn-1,2 stereoisomer DAG). Til sammen bidrar overdreven mengder bioaktive intramyocellulære lipider (IMCLs) til mangelfull insulinsignalering hos overvektige individer og pasienter med T2D. Overraskende nok har utholdenhetsidrettsutøvere sammenlignbare mengder IMCL, men forblir svært insulinfølsomme. Denne metabolske gåten har blitt kalt "atletens paradoks".

Denne studien tar derfor sikte på å løse denne gåten med massespektrometribasert state-of-the-art metodikk ved å analysere lipidunderarter hos utholdenhetstrene idrettsutøvere, utrente friske individer og insulinresistente individer.