Dualität der Lipide: das Paradoxon des Athleten (LIDDIA)

Typ-2-Diabetes (T2D) ist durch eine zunehmende Unempfindlichkeit von Muskel-, Fett- und Leberzellen gegenüber dem Hormon Insulin gekennzeichnet. Etwa 9 % der Weltbevölkerung sind von dieser Erkrankung betroffen, und das Sterblichkeitsrisiko ist bei Personen mit Diabetes doppelt so hoch wie bei Personen im gleichen Alter ohne Diabetes.

Die Muskulatur ist von besonderer Bedeutung für die Glukosehomöostase, da sie bei gesunden Probanden 80–90 % der postprandialen insulinstimulierten Glukoseabgabe ausmacht. Nach der zellulären Aufnahme von Glukose durch den spezialisierten Glukosetransporter 4 (GLUT4) wird Glukose phosphoryliert und als Glykogen gespeichert. Bei Personen mit Adipositas oder T2D ist die Fähigkeit von Insulin, die Glukoseaufnahme und die Glykogensynthese zu erleichtern, beeinträchtigt. Diese reduzierte Reaktion einer gegebenen Insulinkonzentration, ihre biologische Wirkung auszuüben, wird als Insulinresistenz bezeichnet. Eine anschließende verminderte Insulinsekretion aufgrund von β-Zellversagen führt zu Fasten-Hyperglykämie und offenem Diabetes. Wichtig ist, dass die Muskelinsulinresistenz der anfängliche Defekt ist, der bei der Entwicklung von T2D auftritt und der klinischen Entwicklung der Krankheit um bis zu 20 Jahre vorausgeht. Intrazelluläre Defekte im Glukosetransport wurden als limitierender Schritt für die Insulin-vermittelte Glukoseaufnahme in den Skelettmuskel identifiziert. Die beeinträchtigte Aktivität des Glukosetransports im Muskel ist wahrscheinlich eine Folge der ektopischen Lipidakkumulation und der anschließenden Dysregulation des intramyozellulären Fettsäurestoffwechsels. Ergebnisse von normalgewichtigen, nichtdiabetischen Erwachsenen legen in der Tat nahe, dass der intramyozelluläre Triglyceridgehalt ein starker Prädiktor für Muskelinsulinresistenz ist. Bemerkenswert ist, dass die Entwicklung der Insulinresistenz ohne Änderungen des intramyozellulären Triglyceridgehalts stattfand, wodurch die Menge dieser neutralen Speicherlipide von der Insulinresistenz getrennt wurde. Stattdessen wurden die bioaktiven Lipidspezies Diacylglycerole (DAG) und Ceramide mit der Störung der Insulinsignalisierung und der Glukosehomöostase bei fettleibigen und insulinresistenten Personen und Personen mit T2D in Verbindung gebracht, indem sie Mitglieder der Proteinkinase C (PKC)-Familie aktivieren, während Ceramide eine Zunahme vermitteln in Proteinphosphatase 2A (PP2A) und einer Assoziation von PKCζ und Proteinkinase B (PKB)/Akt2. Um eine weitere Ebene der Komplexität hinzuzufügen, scheinen DAGs ihre schädlichen intrazellulären Wirkungen in einer Unterart (meistens C18:0-, C18:1- oder C18:2-DAGs) und stereoselektiv (sn-1,2-Stereoisomer-DAG) auszuüben. Zusammengenommen tragen übermäßige Mengen an bioaktiven intramyozellulären Lipiden (IMCLs) zu einer fehlerhaften Insulinsignalisierung bei übergewichtigen Personen und Patienten mit T2D bei. Überraschenderweise haben Ausdauersportler vergleichbare Mengen an IMCLs, bleiben aber sehr insulinempfindlich. Dieses metabolische Rätsel wurde als „Sportler-Paradoxon“ bezeichnet.

Diese Studie zielt daher darauf ab, dieses Rätsel mit massenspektrometriebasierter State-of-the-Art-Methodik zu lösen, indem Lipid-Unterarten bei ausdauertrainierten Athleten, untrainierten gesunden Personen und insulinresistenten Personen analysiert werden.