Dualità dei lipidi: il paradosso dell'atleta (LIDDIA)

Il diabete di tipo 2 (T2D) è caratterizzato da una crescente insensibilità delle cellule muscolari, adipose e del fegato all'ormone insulina. Circa il 9% della popolazione mondiale è affetto da questa condizione e il rischio di mortalità è doppio nelle persone con diabete rispetto alle persone di età simile senza diabete.

Il muscolo è di particolare importanza per l'omeostasi del glucosio, poiché nei soggetti sani rappresenta l'80-90% dello smaltimento postprandiale del glucosio stimolato dall'insulina. Dopo l'assorbimento cellulare del glucosio da parte del trasportatore specializzato del glucosio 4 (GLUT4), il glucosio viene fosforilato e immagazzinato come glicogeno. Negli individui con obesità o T2D, la capacità dell'insulina di facilitare l'assorbimento del glucosio e la sintesi del glicogeno è compromessa. Questa risposta ridotta di una data concentrazione di insulina per esercitare il suo effetto biologico è chiamata insulino-resistenza. La successiva diminuzione della secrezione di insulina dovuta al fallimento delle cellule β provoca iperglicemia a digiuno e diabete conclamato. È importante sottolineare che l'insulino-resistenza muscolare è il difetto iniziale che si verifica nello sviluppo del T2D e precede lo sviluppo clinico della malattia fino a 20 anni. I difetti intracellulari nel trasporto del glucosio sono stati identificati come il passaggio limitante per l'assorbimento del glucosio mediato dall'insulina nel muscolo scheletrico. L'alterata attività di trasporto del glucosio muscolare è probabilmente una conseguenza dell'accumulo ectopico di lipidi e della successiva disregolazione del metabolismo intramiocellulare degli acidi grassi. In effetti, i risultati di adulti normopeso e non diabetici suggeriscono che il contenuto di trigliceridi intramiocellulari è un forte predittore di insulino-resistenza muscolare. Da notare che lo sviluppo dell'insulino-resistenza si è verificato senza cambiamenti nel contenuto di trigliceridi intramiocellulari, dissociando così la quantità di questi lipidi di deposito neutri dall'insulino-resistenza. Invece, le specie lipidiche bioattive diacilgliceroli (DAG) e ceramidi sono state implicate nell'interferire con la segnalazione dell'insulina e l'omeostasi del glucosio negli individui obesi e insulino-resistenti e negli individui con T2D attivando membri della famiglia della proteina chinasi C (PKC) mentre i ceramidi mediano un aumento nella protein fosfatasi 2A (PP2A) e un'associazione di PKCζ e protein chinasi B (PKB)/Akt2. Per aggiungere un altro livello di complessità, i DAG sembrano esercitare i loro effetti intracellulari dannosi in una sottospecie (principalmente DAG C18: 0, C18: 1 o C18: 2) e in modo stereoselettivo (DAG stereoisomero sn-1,2). Presi insieme, quantità eccessive di lipidi intramiocellulari bioattivi (IMCL) contribuiscono alla segnalazione difettosa dell'insulina negli individui obesi e nei pazienti con T2D. Sorprendentemente, gli atleti di resistenza hanno quantità comparabili di IMCL, ma rimangono altamente sensibili all'insulina. Questo enigma metabolico è stato definito "il paradosso dell'atleta".

Questo studio mira quindi a risolvere questo enigma con una metodologia all'avanguardia basata sulla spettrometria di massa, analizzando le sottospecie lipidiche in atleti allenati per la resistenza, individui sani non allenati e individui insulino-resistenti.