黒色腫患者における糞便微生物叢移植（FMT）

包含基準:

• -切除不能なステージIIIまたはIVの黒色腫の組織学的または細胞学的に確認された診断を受けている。 患者はブドウ膜または粘膜黒色腫の診断を受けていない可能性があります。
• -転移性疾患に対して以前に全身療法を何度も受けたことがある。 -アジュバントまたは転移性疾患の設定での以前の放射線療法（任意の数）およびインターフェロンの使用（任意の製剤および/または期間）が許可されています。 ワクチン療法は全身療法としてカウントされます。
• -患者は現在、ペムブロリズマブまたはニボルマブによる全身PD-1免疫療法を受けている必要があります。 アジュバント設定で PD-1 免疫療法を受け、その後交換された患者は適格です。
• -PD-1阻害剤不応性/耐性である必要があります-ステージングイメージングで全身性疾患の進行が文書化されたペムブロリズマブの少なくとも2回の投与を受けたと定義されています。 PD は、RECIST v1.1 により、最下点 (記録された最小の腫瘍量) に対して 20% を超える腫瘍量の増加として定義されます。 PDが確認されると、PD文書の最初の日付が疾患の進行日と見なされます。 患者は、PD-1 療法に対する反応の記録が (いつでも) ないことを前提として、PD-1 療法の開始後いつでも登録することができます (安定した疾患の以前の最良の反応 - 許容; 完全/部分的の以前の最良の反応応答 - 受け入れられない)。 アジュバントPD-1阻害剤療法を受けている患者の場合、PD文書の最初の日付は、疾患の進行日と見なされます。
• ＣＮＳ進行（実質性であるが軟髄膜ではない）を有する患者は、ＣＮＳ転移が治療され、安定しているとみなされる場合（ＣＴ／ＭＲＩ画像検査を繰り返すことにより）、登録日の前に適格である。 CNS実質疾患の治療に放射線が使用される場合、2週間のウォッシュアウト期間が適用されます（1日目の治療から数えます）。 安定性は、スクリーニング評価の一環として実施される反復 CT/MRI 画像検査で確認する必要があります (放射線照射の少なくとも 2 週間後)。 スクリーニング中に特定された新しいCNS転移を有する患者は不適格です。
• -内視鏡的に投与されるFMT（結腸鏡検査）を受けることに同意し、必要な腸の準備前処置を受ける。
• FMT 投与に伴う感染リスクを理解する。 FMT 注入液は細菌、ウイルス、真菌、寄生虫についてスクリーニングされていますが、ドナーの糞便に含まれる既知および未知の感染性生物が伝染するリスクがあります。 FMT後の菌血症（例： 大腸菌)、敗血症および致命的なイベントがまれに発生する場合があります。
• FMT 投与に関連する非感染性リスクを理解する。 ドナー便中の抗原に対するアレルギーおよび/またはアナフィラキシーの可能性;肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、アレルギー/アトピー性疾患、神経疾患、精神疾患、および悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない、ドナーの腸内微生物叢に関連する可能性のある疾患を発症する理論的リスク。
• 感染伝播、結腸穿孔、誤嚥性肺炎、死亡のリスクなど、結腸内視鏡検査に関連するリスクを理解します。
• FMT の長期的な安全性リスクに関するデータが不足していることを理解してください。
• -相関研究に参加することに同意し、腫瘍生検に利用できる腫瘍組織が必要です。 許容される生検には、外科的生検、コア生検、またはパンチ/外科的腫瘍生検 (アクセス可能な病変) が含まれます。
• -RECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患を持っています。 腫瘍部位の少なくとも 1 つは生検に適している必要があり、これは抗腫瘍反応の測定に使用される疾患部位ではない場合があります。
• -試験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、それができる。
• -インフォームドコンセントに署名する日に18歳以上であること。
• -ECOGパフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っています。
• 適切な臓器機能を示す:

絶対好中球数 (ANC) ≥1,500 /mcL 血小板 ≥100,000 / mcL ヘモグロビン ≥9 g/dL または ≥5.6 mmol/L、輸血または EPO 依存なし (評価から 7 日以内) 血清クレアチニン OR クレアチニンクリアランスの測定または計算 (GFR はクレアチニンまたは CrCl の代わりに使用することもできます) - ≤1.5 X 正常上限 (ULN) または ≥60 mL/min (クレアチニン レベルが > 1.5 X 機関 ULN の被験者の場合) 血清総ビリルビン ≤ 1.5 X ULN または直接ビリルビン ≤ ULN の場合総ビリルビン値 > 1.5 ULN AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN または ≤ 5 X ULN の肝転移患者 アルブミン > 2.5 mg/dL 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤ PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固療法を受けていない限り、1.5 X ULN。

-活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 X ULN PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、患者が抗凝固療法を受けていない場合。

• 出産の可能性のある女性患者は、試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• 出産の可能性のある女性患者は、適切な避妊法を進んで使用する必要があります。 避妊、治験薬の最終投与後120日までの治験期間中。 これが通常のライフスタイルであり、患者にとって好ましい避妊法である場合、禁酒は許容されます。
• 出産の可能性のある男性患者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 避妊、研究療法の最初の投与から開始し、研究療法の最後の投与の120日後まで。 これが通常のライフスタイルであり、患者にとって好ましい避妊法である場合、禁酒は許容されます。

除外基準:

- FMT 投与に対する絶対的禁忌の存在: 有毒な巨大結腸症 重度の食物アレルギー (例: 甲殻類、ナッツ、魚介類) 炎症性腸疾患 大腸内視鏡検査に対する解剖学的禁忌

• PD-1 療法を受けており、疾患が反応しているか安定している患者 (RECIST v1.1 で定義)。
• -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けているか、最初の投与から4週間以内に治験デバイスを使用しました 治療。
• 症状の強い患者（例えば、ECOG パフォーマンスステータスの低下、症状の急速な悪化、疾患の急速な進行、緊急の代替医療介入を必要とする重要な解剖学的部位（脊髄圧迫など）での腫瘍の進行）は適格ではありません。
• -研究中に他の形態の全身または局所抗腫瘍療法が必要になることが予想されます。
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法を受けています（> 10 mgのプレドニゾン毎日または同等）またはその他の形態の免疫抑制療法 試験治療の前。 生理学的用量で全身性ステロイドを投与されている患者は、ステロイド用量が許容閾値を超えていないと仮定して登録することが許可されています（> 10 mgプレドニゾン/日または同等）。
• -血液悪性腫瘍、原発性脳腫瘍または肉腫、または別の原発性固形腫瘍の既知の病歴があります。ただし、患者が治癒の可能性がある治療を受けていない限り、その病気の証拠は5年間ありません。 注: 所要時間は、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん、表在性膀胱がん、子宮頸がん、乳がん、メラノーマ、またはその他の in situ がんを含む in situ がんの根治的切除に成功した患者にも適用されません。
• -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または軟髄膜病変。 脳転移が治療された患者は再スクリーニングされます (MRI 脳または IV 造影剤を使用した CT 頭部)。 -以前に治療された脳転移のある患者は、安定していれば参加できます（治験薬の最初の投与前に少なくとも2週間MRI / CTによる進行の証拠がない）、新しいまたは拡大する脳転移の証拠がなく、全身性ステロイドを使用していない(≤ 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等物) 登録前の少なくとも 1 週間。 -軟髄膜疾患（MRI / CTイメージングおよび/またはCSF細胞診での軟膜増強）のある患者は、登録する資格がありません。 CNS 疾患の病歴がない患者は、新たな脳転移を示唆する症状がない限り、脳 MRI を繰り返す必要はありません。
• -ペンブロリズマブまたはその賦形剤による治療に対して重度の過敏反応がありました。
• -活動性の自己免疫疾患があるか、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする自己免疫疾患または症候群の記録された病歴があります。 白斑、I 型糖尿病、小児喘息/アトピーが解消された患者は、この規則の例外です。 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする患者は、研究から除外されません。 ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症の患者は、研究から除外されません。
• -生命を脅かす、および/または必要な侵襲的サポート（CTCAEグレード4以上）または現在の肺炎であった（非感染性）肺臓炎の病歴があります。
• 心血管疾患（制御不能なうっ血性心不全、高血圧、心虚血、心筋梗塞、重度の心不整脈）、出血性疾患、自己免疫疾患、重度の閉塞性または拘束性肺疾患、活動性の全身感染症、炎症性腸などの重篤な付随疾患がある障害。 これには、HIV または AIDS 関連の病気、または活動性の HBV および HCV が含まれます。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
• -アクティブなCOVID-19感染および/またはSARS-CoV-2への曝露があると定義されている鼻咽頭および/または便検体でのSARS-CoV-2陽性結果（RT-PCR検査による）、アクティブなCOVID-19感染（CDCガイドラインによる） 、CDCガイドラインに従って定義された、アクティブなCOVID-19感染患者への曝露（SARS-CoV-2 RT-PCR検査またはその他の承認された検査を使用して確認）
• -アクティブなヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染があります（HIV 1/2抗体の存在および/または陽性のHIV ELISA /ウエスタンブロットアッセイによって明らかにされます）。
• -アクティブなB型肝炎またはC型肝炎に感染しています。 B/C 型肝炎感染の既往歴があり、抗ウイルス療法を受けており、無病の患者 (Hep B - HBsAg および HBV DNA 陰性、C 型 - HCV RNA 陰性) は、主任研究者との協議後に登録を検討することができます。
• 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
• -患者は、治療の最初の投与前の4週間以内に生ワクチンを受けました。

注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

• -4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースライン）。 無症候性または最小限の症候性である補充療法の以前の有害事象のある患者は、研究から除外されません（つまり、 甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、副腎不全)。
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親になることを期待している 試験の予測期間内に、事前スクリーニングまたはスクリーニングの訪問から始まり、試験治療の最後の投与の120日後まで。