Fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) bei Melanompatienten

Einschlusskriterien:

• Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen Melanoms im Stadium III oder IV. Der Patient hat möglicherweise keine Diagnose eines Aderhaut- oder Schleimhautmelanoms.
• Haben eine beliebige Anzahl von vorherigen systemischen Therapien für metastasierende Erkrankungen erhalten. Vorherige Strahlentherapie (beliebige Anzahl) und Interferonanwendung (beliebige Formulierung und/oder Dauer) in der adjuvanten oder metastasierten Krankheitssituation ist zulässig. Die Impftherapie wird als systemische Therapie gezählt.
• Der Patient muss derzeit eine systemische PD-1-Immuntherapie mit Pembrolizumab oder Nivolumab erhalten, um in Frage zu kommen. Patienten, die eine PD-1-Immuntherapie im adjuvanten Setting erhalten haben und dann ersetzt wurden, sind teilnahmeberechtigt.
• Muss PD-1-Inhibitor-refraktär/resistent sein – definiert als Erhalt von mindestens 2 Dosen Pembrolizumab mit dokumentierter systemischer Krankheitsprogression bei der Staging-Bildgebung. PD wird definiert als Anstieg der Tumorlast > 20 % relativ zum Nadir (minimal aufgezeichnete Tumorlast) gemäß RECIST v1.1. Sobald die PD bestätigt ist, wird das erste Datum der PD-Dokumentation als Datum der Krankheitsprogression betrachtet. Patienten können jederzeit nach Beginn der PD-1-Therapie aufgenommen werden, vorausgesetzt, sie haben (zu keinem Zeitpunkt) eine Aufzeichnung des Ansprechens auf die PD-1-Therapie (zuvor bestes Ansprechen bei stabiler Erkrankung – akzeptabel; vorheriges bestes Ansprechen vollständig/teilweise). Antwort - inakzeptabel). Bei Patienten, die eine adjuvante Therapie mit PD-1-Inhibitoren erhalten, gilt das Datum der ersten PD-Dokumentation als Datum der Krankheitsprogression.
• Patienten mit ZNS-Progression (parenchymal, aber nicht leptomeningeal) sind förderfähig, wenn ZNS-Metastasen vor dem Aufnahmedatum behandelt und als stabil (mit einer wiederholten CT/MRT-Bildgebungsstudie) erachtet werden. Wenn Strahlung zur Behandlung von ZNS-Parenchymerkrankungen eingesetzt wird, gilt eine 2-wöchige Auswaschphase (gezählt ab Behandlungstag 1). Die Stabilität muss durch eine wiederholte CT/MRT-Bildgebungsstudie bestätigt werden, die im Rahmen der Screening-Evaluierung durchgeführt wird (mindestens 2 Wochen nach der Bestrahlung). Patienten mit neuen ZNS-Metastasen, die während des Screenings identifiziert wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Zustimmung zur endoskopisch (kolonoskopisch) verabreichten FMT und zur notwendigen Darmvorbereitung vor dem Eingriff.
• Verstehen Sie die Infektionsrisiken im Zusammenhang mit der FMT-Verabreichung. Obwohl das FMT-Infusat auf Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten untersucht wurde, besteht das Risiko der Übertragung bekannter und unbekannter infektiöser Organismen, die im Spenderstuhl enthalten sind. Post-FMT-Bakteriämie (z. B. E. coli), Sepsis und tödliche Ereignisse können selten auftreten.
• Verstehen Sie nicht-infektiöse Risiken im Zusammenhang mit der FMT-Verabreichung. Mögliche Allergie und/oder Anaphylaxie gegen Antigene im Spenderstuhl; Theoretisches Risiko für die Entwicklung einer Krankheit, die möglicherweise mit der Darmmikrobiota des Spenders zusammenhängt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, allergische/atopische Erkrankungen, neurologische Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen und Malignität.
• Verstehen Sie die mit der Koloskopie verbundenen Risiken, einschließlich des Risikos einer Infektionsübertragung, einer Perforation des Dickdarms, einer Aspirationspneumonie und des Todes.
• Verstehen Sie, dass Daten zum langfristigen Sicherheitsrisiko von FMT fehlen.
• Zustimmung zur Teilnahme an den korrelativen Studien und sollte verfügbares Tumorgewebe für Tumorbiopsien haben. Akzeptable Biopsien umfassen chirurgische Biopsien, Kernbiopsien oder Stanz-/chirurgische Tumorbiopsien (von zugänglichen Läsionen).
• Eine messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1 haben. Mindestens eine der Tumorstellen muss für eine Biopsie zugänglich sein, und dies darf nicht die Krankheitsstelle sein, die zur Messung der Antitumorreaktion verwendet wird.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 / µL Thrombozyten ≥ 100.000 / µ L Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/L ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung) Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR can auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) - ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen Albumin > 2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Empfängnisverhütung, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.

Ausschlusskriterien:

- Vorhandensein absoluter Kontraindikationen für die Verabreichung von FMT: Toxisches Megakolon Schwere Nahrungsmittelallergien (z. Schalentiere, Nüsse, Meeresfrüchte) Entzündliche Darmerkrankung Anatomische Kontraindikationen für die Koloskopie

• Patienten, die eine PD-1-Therapie erhalten und deren Krankheit anspricht oder stabil ist (wie in RECIST v1.1 definiert).
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Hochgradig symptomatische Patienten (z. B. abnehmender ECOG-Leistungsstatus; rasche Verschlechterung der Symptome; rasches Fortschreiten der Erkrankung; Fortschreiten des Tumors an kritischen anatomischen Stellen (z. B. Kompression des Rückenmarks), die eine dringende alternative medizinische Intervention erfordern) sind nicht förderfähig.
• Erwartet, dass während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie erforderlich ist.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie vor der Studienbehandlung. Patienten, die systemische Steroide in physiologischen Dosen erhalten, dürfen sich anmelden, vorausgesetzt, die Steroiddosis liegt nicht über dem akzeptablen Schwellenwert (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte eines hämatologischen Malignoms, primären Hirntumors oder Sarkoms oder eines anderen primären soliden Tumors, es sei denn, der Patient hat sich fünf Jahre lang einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit unterzogen. HINWEIS: Die Zeitanforderung gilt auch nicht für Patienten, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Krebs einschließlich Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Melanom oder anderen In-situ-Krebsarten unterzogen haben.
• Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder leptomeningeale Beteiligung. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen werden erneut untersucht (MRT-Gehirn oder CT-Kopf mit IV-Kontrast). Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Anzeichen einer Progression durch MRT/CT für mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und sind abgesetzt von systemischen Steroiden (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) für mindestens eine Woche vor der Einschreibung. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung (leptomeningeale Verstärkung in der MRT/CT-Bildgebung und/oder positive Liquorzytologie) sind nicht zur Teilnahme berechtigt. Patienten ohne ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte benötigen keine erneute MRT des Gehirns, es sei denn, sie haben Symptome, die auf neue Hirnmetastasen hindeuten.
• Hatte eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit Pembrolizumab oder einem der sonstigen Bestandteile.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Ausnahmen von dieser Regel sind Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, sind nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer unter Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die lebensbedrohlich war und / oder eine invasive Unterstützung erforderte (CTCAE-Grad 4 oder höher) oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat schwerwiegende Begleiterkrankungen wie: Herz-Kreislauf-Erkrankungen (unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Herzischämie, Myokardinfarkt und schwere Herzrhythmusstörungen), Blutungsstörungen, Autoimmunerkrankungen, schwere obstruktive oder restriktive Lungenerkrankungen, aktive systemische Infektionen und entzündliche Darmerkrankungen Störungen. Dazu gehören HIV- oder AIDS-bedingte Krankheiten oder aktives HBV und HCV.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine aktive COVID-19-Infektion und/oder Exposition gegenüber SARS-CoV-2, definiert als positives SARS-CoV-2-Ergebnis bei Nasen-Rachen- und/oder Stuhlproben (durch RT-PCR-Test), aktive COVID-19-Infektion (gemäß CDC-Richtlinien) , Exposition gegenüber einem aktiven COVID-19-infizierten Patienten (wie durch den SARS-CoV-2-RT-PCR-Test oder einen anderen zugelassenen Test bestätigt) gemäß den CDC-Richtlinien
• Hat eine aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (wie sich durch das Vorhandensein von HIV-1/2-Antikörpern und/oder positiven HIV-ELISA/Western-Blot-Assays manifestiert).
• Hat eine aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit einer Hepatitis-B/C-Infektion in der Vorgeschichte, die eine antivirale Therapie erhalten haben und krankheitsfrei sind (Hep B - negative HBsAg- und HBV-DNA; Hep C - negative HCV-RNA), können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis einen Lebendimpfstoff erhalten.

Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Patienten mit früheren unerwünschten Ereignissen unter Ersatztherapie, die asymptomatisch oder minimal symptomatisch sind, werden nicht von der Studie ausgeschlossen (d. h. Hypothyreose, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.