Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) hos melanompasienter

Inklusjonskriterier:

• Har en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av uoperabelt stadium III eller IV melanom. Pasienten har kanskje ikke diagnosen uveal eller mucosal melanom.
• Har mottatt en rekke tidligere systemiske behandlinger for metastatisk sykdom. Forutgående strålebehandling (hvilket som helst) og bruk av interferon (enhver formulering og/eller varighet) i adjuvant eller metastatisk sykdom er tillatt. Vaksinebehandling vil bli regnet som systemisk terapi.
• Pasienten må for øyeblikket motta systemisk PD-1-immunterapi med pembrolizumab eller nivolumab for å være kvalifisert. Pasienter som har mottatt PD-1 immunterapi i adjuvant setting og deretter erstattet er kvalifisert.
• Må være PD-1-hemmer refraktær/resistent - definert som å ha mottatt minst 2 doser pembrolizumab med dokumentert systemisk sykdomsprogresjon på stadieavbildning. PD vil bli definert som økning i tumorbyrde > 20 % i forhold til nadir (minimum registrert tumorbyrde) av RECIST v1.1. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjon bli betraktet som datoen for sykdomsprogresjon. Pasienter kan registreres når som helst etter oppstart av PD-1-behandling, forutsatt at de ikke (på noe tidspunkt) har hatt en oversikt over respons på PD-1-behandling (tidligere beste respons av stabil sykdom - akseptabel; tidligere beste respons av fullstendig/delvis svar - uakseptabelt). For pasienter som får adjuvant behandling med PD-1-hemmere, vil første dato for PD-dokumentasjon anses som datoen for sykdomsprogresjon.
• Pasienter med CNS-progresjon (parenkym, men ikke leptomeningeal) er kvalifisert dersom CNS-metastaser behandles og anses som stabile (med en gjentatt CT/MRI-undersøkelse) før registreringsdatoen. Hvis stråling brukes til å behandle CNS-parenkymsykdom, vil en utvaskingsperiode på 2 uker gjelde (regnet fra dag 1 behandling). Stabiliteten må bekreftes med en gjentatt CT/MR-undersøkelse utført som en del av screeningsevalueringen (minst 2 uker etter stråling). Pasienter med nye CNS-metastaser identifisert under screening er ikke kvalifisert.
• Samtykke til å motta FMT administrert endoskopisk (kolonoskopisk) og gjennomgå nødvendig tarmforberedelse før prosedyre.
• Forstå smittsom risiko forbundet med FMT-administrasjon. Selv om FMT-infusat har blitt screenet for bakterier, virus, sopp og parasitter, er det en risiko for overføring av kjente og ukjente smittsomme organismer i donoravføringen. Post-FMT bakteriemi (f.eks. E. coli), sepsis og fatale hendelser kan sjelden forekomme.
• Forstå ikke-smittsomme risikoer forbundet med FMT-administrasjon. Mulig allergi og/eller anafylaksi mot antigener i donoravføring; teoretisk risiko for å utvikle sykdom som muligens er relatert til donor-tarmmikrobiota, inkludert, men ikke begrenset til: fedme, metabolsk syndrom, kardiovaskulær sykdom, autoimmune tilstander, allergiske/atopiske lidelser, nevrologiske lidelser, psykiatriske tilstander og malignitet.
• Forstå risiko forbundet med koloskopi inkludert risiko for infeksjonsoverføring, tykktarmsperforasjon, aspirasjonspneumoni og død.
• Forstå at data vedrørende langsiktig sikkerhetsrisiko ved FMT mangler.
• Samtykke til å delta i de korrelative studiene og bør ha tilgjengelig tumorvev for tumorbiopsier. Akseptable biopsier inkluderer kirurgisk biopsi, kjernebiopsi eller punch/kirurgiske tumorbiopsier (av tilgjengelige lesjoner).
• Har målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1. Minst 1 av svulststedene må være mottakelige for biopsi, og dette er kanskje ikke stedet for sykdom som brukes til å måle antitumorrespons.
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
• Være 18 år eller eldre på dagen for å signere informert samtykke.
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 500 /mcL Blodplater ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering) Serumkreatinin-klarert ELLER målt eller G caninine brukes også i stedet for kreatinin eller CrCl) - ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) ELLER ≥60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for pasienter med levermetastaser Albumin >2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode. Prevensjon, i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for pasienten.
• Mannlige pasienter i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode. Prevensjon, starter med den første dosen av studieterapien til og med 120 dager etter den siste dosen av studieterapien. Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for pasienten.

Ekskluderingskriterier:

- Tilstedeværelse av absolutte kontraindikasjoner for FMT-administrasjon: Giftig megakolon Alvorlige diettallergier (f.eks. skalldyr, nøtter, sjømat) Inflammatorisk tarmsykdom Anatomiske kontraindikasjoner for koloskopi

• Pasienter som mottar PD-1-behandling hvis sykdom reagerer eller er stabil (som definert av RECIST v1.1).
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter første behandlingsdose.
• Svært symptomatiske pasienter (f.eks. synkende ECOG-ytelsesstatus; raskt forverrede symptomer; rask progresjon av sykdom; progresjon av tumor på kritiske anatomiske steder (f.eks. ryggmargskompresjon) som krever akutt alternativ medisinsk intervensjon) er ikke kvalifisert.
• Forventes å kreve enhver annen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk terapi under studien.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling (> 10 mg prednison daglig eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi før prøvebehandling. Pasienter som får systemiske steroider i fysiologiske doser har tillatelse til å registrere seg forutsatt at steroiddosen ikke er over akseptabel terskel (> 10 mg prednison daglig eller tilsvarende).
• Har en kjent historie med en hematologisk malignitet, primær hjernesvulst eller sarkom, eller med en annen primær solid svulst, med mindre pasienten har gjennomgått potensielt kurativ behandling uten tegn på sykdommen på fem år. MERK: Tidskravet gjelder heller ikke for pasienter som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ-kreft inkludert livmorhalskreft, brystkreft, melanom eller andre in situ-kreftformer.
• Aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller leptomeningeal involvering. Pasienter med behandlede hjernemetastaser vil bli re-screenet (MR-hjerne eller CT-hode med IV-kontrast). Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved MR/CT i minst to uker før første dose av studiemedikamentet), ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke har systemiske steroider. (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i minst én uke før påmelding. Pasienter med leptomeningeal sykdom (leptomeningeal forsterkning på MR/CT-avbildning og/eller positiv CSF-cytologi) er ikke kvalifisert til å registrere seg. Pasienter uten historie med CNS-sykdom vil ikke kreve en gjentatt MR-hjerne med mindre de har symptomer som tyder på nye hjernemetastaser.
• Hadde en alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har en aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom eller syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Pasienter med vitiligo, type I diabetes, løst astma/atopi hos barn er unntak fra denne regelen. Pasienter som trenger periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner er ikke ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon er ikke ekskludert fra studien.
• Har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som var livstruende og/eller krevde invasiv støtte (CTCAE grad 4 eller høyere) eller nåværende pneumonitt.
• Har alvorlige samtidige sykdommer, som: kardiovaskulær sykdom (ukontrollert kongestiv hjertesvikt, hypertensjon, hjerteiskemi, hjerteinfarkt og alvorlig hjertearytmi), blødningsforstyrrelser, autoimmune sykdommer, alvorlige obstruktive eller restriktive lungesykdommer, og aktive systemiske infeksjoner, lidelser. Dette inkluderer HIV eller AIDS-relatert sykdom, eller aktiv HBV og HCV.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har aktiv COVID-19-infeksjon og/eller eksponering for SARS-CoV-2 definert som positivt SARS-CoV-2-resultat på nasofaryngeale og/eller avføringsprøver (ved RT-PCR-test), aktiv COVID-19-infeksjon (i henhold til CDC-retningslinjene) , Eksponering for aktiv COVID-19-infisert pasient (som bekreftet ved bruk av SARS-CoV-2 RT-PCR-test eller annen godkjent test) som definert i CDC-retningslinjene
• Har aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (som manifestert ved tilstedeværelse av HIV 1/2-antistoffer og/eller positive HIV ELISA/Western Blot-analyser).
• Har aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon. Pasienter med en historie med hepatitt B/C-infeksjon som har mottatt antiviral behandling og er sykdomsfrie (Hep B - negativ HBsAg og HBV DNA; Hep C - negativ HCV RNA) kan vurderes for innmelding etter diskusjon med hovedetterforsker.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Pasienten har fått en levende vaksine innen 4 uker før første dose av behandlingen.

Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Har ikke kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere. Pasienter med tidligere bivirkninger på erstatningsterapi som er asymptomatiske eller minimalt symptomatiske er ikke ekskludert fra studien (dvs. hypotyreose, hypopituitarisme, binyrebarksvikt).
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.