Transplantace fekální mikrobioty (FMT) u pacientů s melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu neresekabilního melanomu stadia III nebo IV. Pacient nemusí mít diagnózu uveálního nebo slizničního melanomu.
• Podstoupili jste jakýkoli počet předchozích systémových terapií pro metastatické onemocnění. Předchozí radiační terapie (libovolný počet) a použití interferonu (jakákoli formulace a/nebo doba trvání) v adjuvantním nebo metastatickém onemocnění je povoleno. Vakcinační terapie bude počítána jako systémová terapie.
• Aby byl pacient způsobilý, musí v současné době podstupovat systémovou imunoterapii PD-1 pembrolizumabem nebo nivolumabem. Pacienti, kteří podstoupili imunoterapii PD-1 v adjuvantní léčbě a poté byli nahrazeni, jsou způsobilí.
• Musí to být inhibitor PD-1 refrakterní/rezistentní – definováno jako podání alespoň 2 dávek pembrolizumabu s dokumentovanou progresí systémového onemocnění při zobrazování podle stadia. PD bude podle RECIST v1.1 definována jako zvýšení nádorové zátěže > 20 % ve vztahu k nadiru (minimální zaznamenaná nádorová zátěž). Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění. Pacienti mohou být zařazeni kdykoli po zahájení terapie PD-1 za předpokladu, že neměli (v žádném okamžiku) záznam o odpovědi na terapii PD-1 (předchozí nejlepší odpověď stabilního onemocnění – přijatelná; předchozí nejlepší odpověď úplné/částečné reakce - nepřijatelné). U pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu inhibitory PD-1, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.
• Pacienti s progresí CNS (parenchymální, ale ne leptomeningeální) jsou způsobilí, pokud jsou metastázy do CNS léčeny a jsou považovány za stabilní (pomocí opakované CT/MRI zobrazovací studie) před datem zařazení. Je-li k léčbě onemocnění parenchymu CNS použito ozařování, použije se 2týdenní vymývací období (počítáno od 1. dne léčby). Stabilita musí být potvrzena opakovanou CT/MRI zobrazovací studií provedenou jako součást screeningového hodnocení (nejméně 2 týdny po ozáření). Pacienti s novými metastázami do CNS zjištěnými během screeningu nejsou vhodní.
• Souhlas s přijetím FMT podané endoskopicky (kolonoskopicky) a absolvováním nezbytného předběžného postupu přípravy střeva.
• Pochopte infekční rizika spojená s podáváním FMT. Přestože infuze FMT byla testována na bakterie, viry, houby a parazity, existuje riziko přenosu známých i neznámých infekčních organismů obsažených ve stolici dárce. Bakterémie po FMT (např. E. coli), vzácně se může objevit sepse a smrtelné příhody.
• Pochopte neinfekční rizika spojená s podáváním FMT. Možná alergie a/nebo anafylaxe na antigeny ve stolici dárce; teoretické riziko rozvoje onemocnění pravděpodobně souvisejícího s dárcovskou střevní mikroflórou, včetně, ale bez omezení na: obezity, metabolického syndromu, kardiovaskulárního onemocnění, autoimunitních stavů, alergických/atopických poruch, neurologických poruch, psychiatrických stavů a ​​malignit.
• Pochopte rizika spojená s kolonoskopií včetně rizika přenosu infekce, perforace tlustého střeva, aspirační pneumonie a smrti.
• Pochopte, že údaje týkající se dlouhodobého bezpečnostního rizika FMT chybí.
• Souhlas s účastí na korelačních studiích a měl by mít k dispozici nádorovou tkáň pro biopsie nádoru. Přijatelné biopsie zahrnují chirurgickou biopsii, jádrovou biopsii nebo biopsii děrovacího/chirurgického nádoru (dostupných lézí).
• Mít měřitelnou nemoc podle RECIST verze 1.1. Alespoň jedno z nádorových míst musí být přístupné pro biopsii a toto nemusí být místo onemocnění použité k měření protinádorové odpovědi.
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Být starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
• Prokázat adekvátní funkci orgánů:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 / mcL Trombocyty ≥ 100 000 / mcL Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od hodnocení) Sérový kreatinin může být vyčištěn a FR změřeno nebo změřeno G také použít místo kreatininu nebo CrCl) - ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobku ústavní ULN Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 násobek ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienti s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro pacienty s jaterními metastázami Albumin > 2,5 mg/dl International Normalized Ratio (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

• Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce. Antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.
• Pacienti mužského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.

Kritéria vyloučení:

- Přítomnost absolutních kontraindikací pro podávání FMT: Toxický megakolon Závažné dietní alergie (např. měkkýši, ořechy, mořské plody) Zánětlivá onemocnění střev Anatomické kontraindikace ke kolonoskopii

• Pacienti léčení PD-1, jejichž onemocnění odpovídá nebo je stabilní (jak je definováno v RECIST v1.1).
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Vysoce symptomatickí pacienti (např. klesající výkonnostní stav ECOG; rychle se zhoršující symptomy; rychlá progrese onemocnění; progrese nádoru v kritických anatomických místech (např. komprese míchy) vyžadující naléhavou alternativní lékařskou intervenci) nejsou způsobilí.
• Očekává se, že bude během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby před zkušební léčbou. Pacienti, kteří dostávají systémové steroidy ve fyziologických dávkách, se mohou zapsat za předpokladu, že dávka steroidů nepřesahuje přijatelnou hranici (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent).
• Má známou anamnézu hematologické malignity, primárního mozkového nádoru nebo sarkomu nebo jiného primárního solidního nádoru, pokud pacient nepodstoupil potenciálně kurativní léčbu bez známek tohoto onemocnění po dobu pěti let. POZNÁMKA: Časová náročnost se rovněž nevztahuje na pacienty, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomů včetně karcinomu děložního čípku, karcinomu prsu, melanomu nebo jiného in situ karcinomu.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo leptomeningeální postižení. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami budou znovu vyšetřeni (MRI mozku nebo CT hlavice s IV kontrastem). Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez známek progrese pomocí MRI/CT po dobu alespoň dvou týdnů před první dávkou studovaného léku), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají systémové steroidy (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) alespoň jeden týden před zařazením. Pacienti s leptomeningeálním onemocněním (leptomeningeální zesílení na MRI/CT zobrazení a/nebo pozitivní cytologie CSF) nejsou způsobilí k zařazení. Pacienti bez anamnézy onemocnění CNS nebudou vyžadovat opakované MRI mozku, pokud nebudou mít příznaky naznačující nové mozkové metastázy.
• Měl závažnou hypersenzitivní reakci na léčbu pembrolizumabem nebo některou z jeho pomocných látek.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovanou anamnézu autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla jsou pacienti s vitiligem, diabetem I. typu, vyřešeným dětským astmatem/atopií. Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nejsou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nejsou ze studie vyloučeni.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která ohrožovala život a/nebo vyžadovala invazivní podporu (CTCAE stupeň 4 nebo vyšší), nebo současnou pneumonitidu.
• Má závažná doprovodná onemocnění, jako jsou: kardiovaskulární onemocnění (nekontrolované městnavé srdeční selhání, hypertenze, srdeční ischémie, infarkt myokardu a těžká srdeční arytmie), poruchy krvácení, autoimunitní onemocnění, těžká obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění, aktivní systémové infekce a zánětlivé střevo poruchy. To zahrnuje HIV nebo onemocnění související s AIDS nebo aktivní HBV a HCV.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má aktivní infekci COVID-19 a/nebo expozici SARS-CoV-2 definovanou jako pozitivní výsledek SARS-CoV-2 na vzorcích z nosohltanu a/nebo stolice (testem RT-PCR), aktivní infekci COVID-19 (podle pokynů CDC) , Expozice aktivnímu pacientovi infikovanému COVID-19 (potvrzeno pomocí testu SARS-CoV-2 RT-PCR nebo jiného schváleného testu), jak je definováno v pokynech CDC
• Má aktivní infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (projevující se přítomností protilátek HIV 1/2 a/nebo pozitivními testy HIV ELISA/Western Blot).
• Má aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C. Pacienti s infekcí hepatitidou B/C v anamnéze, kteří dostávali antivirovou léčbu a jsou bez onemocnění (Hep B - negativní HBsAg a HBV DNA; Hep C - negativní HCV RNA), mohou být zváženi pro zařazení po diskusi s hlavním zkoušejícím.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• Pacient dostal živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou léčby.

Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Nezotavil se (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených činidly podanými před více než 4 týdny. Pacienti s předchozími nežádoucími účinky na substituční terapii, kteří jsou asymptomatičtí nebo minimálně symptomatickí, nejsou ze studie vyloučeni (tj. hypotyreóza, hypopituitarismus, adrenální insuficience).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.