Fecale microbiota-transplantatie (FMT) bij melanoompatiënten

Inclusiecriteria:

• Een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van inoperabel stadium III of IV melanoom hebben. De patiënt heeft mogelijk geen diagnose van uveaal of mucosaal melanoom.
• Een aantal eerdere systemische therapieën hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte. Voorafgaande radiotherapie (ongeacht het aantal) en het gebruik van interferon (ongeacht de formulering en/of duur) in de adjuvante of gemetastaseerde ziekteomgeving is toegestaan. Vaccintherapie wordt geteld als systemische therapie.
• De patiënt moet momenteel systemische PD-1-immunotherapie met pembrolizumab of nivolumab krijgen om in aanmerking te komen. Patiënten die PD-1-immunotherapie hebben gekregen in de adjuvante setting en daarna zijn vervangen, komen in aanmerking.
• Moet PD-1-remmer refractair/resistent zijn - gedefinieerd als ten minste 2 doses pembrolizumab hebben gekregen met gedocumenteerde systemische ziekteprogressie bij stadiëringsbeeldvorming. PD zal worden gedefinieerd als een toename van de tumorlast > 20% ten opzichte van nadir (minimum geregistreerde tumorlast) door RECIST v1.1. Zodra PD is bevestigd, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie. Patiënten kunnen op elk moment na de start van de PD-1-therapie worden ingeschreven, ervan uitgaande dat ze (op geen enkel moment) een record van respons op PD-1-therapie hebben gehad (vorige beste respons van stabiele ziekte - acceptabel; eerdere beste respons van volledige/gedeeltelijke reactie - onaanvaardbaar). Voor patiënten die adjuvante PD-1-remmertherapie krijgen, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.
• Patiënten met CZS-progressie (parenchymaal maar niet leptomeningeaal) komen in aanmerking als CZS-metastasen worden behandeld en stabiel worden geacht (met een herhaald CT/MRI-onderzoek) voorafgaand aan de inschrijvingsdatum. Als bestraling wordt gebruikt om CZS-parenchymziekte te behandelen, is een wash-outperiode van 2 weken van toepassing (gerekend vanaf dag 1 behandeling). De stabiliteit moet worden bevestigd met een herhaald CT/MRI-onderzoek dat wordt uitgevoerd als onderdeel van de screeningsevaluatie (minstens 2 weken na bestraling). Patiënten met nieuwe CZS-metastasen die tijdens de screening worden geïdentificeerd, komen niet in aanmerking.
• Toestemming om FMT endoscopisch (colonoscopisch) toegediend te krijgen en de noodzakelijke darmvoorbereiding voorafgaand aan de procedure te ondergaan.
• Begrijp infectieuze risico's die verband houden met FMT-toediening. Hoewel FMT-infuus is gescreend op bacteriën, virussen, schimmels en parasieten, bestaat er een risico op overdracht van bekende en onbekende infectieuze organismen in de ontlasting van de donor. Post-FMT-bacteriëmie (bijv. E. coli), sepsis en fatale voorvallen kunnen zelden voorkomen.
• Begrijp niet-infectieuze risico's die verband houden met FMT-toediening. Mogelijke allergie en/of anafylaxie voor antigenen in donorontlasting; theoretisch risico op het ontwikkelen van een ziekte die mogelijk verband houdt met de microbiota van de donordarm, inclusief maar niet beperkt tot: obesitas, metabool syndroom, hart- en vaatziekten, auto-immuunziekten, allergische/atopische aandoeningen, neurologische aandoeningen, psychiatrische aandoeningen en maligniteit.
• Begrijp de risico's die verband houden met colonoscopie, waaronder het risico van infectieoverdracht, colonperforatie, aspiratiepneumonie en overlijden.
• Begrijp dat gegevens over het langetermijnveiligheidsrisico van FMT ontbreken.
• Toestemming om deel te nemen aan de correlatieve onderzoeken en moet beschikken over tumorweefsel voor tumorbiopten. Aanvaardbare biopsieën omvatten chirurgische biopsie, kernbiopsie of punch/chirurgische tumorbiopten (van toegankelijke laesies).
• Meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1. Ten minste 1 van de tumorlocaties moet vatbaar zijn voor biopsie en dit mag niet de locatie van de ziekte zijn die wordt gebruikt om de antitumorrespons te meten.
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
• 18 jaar of ouder zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mcL Bloedplaatjes ≥100.000 /mcL Hemoglobine ≥9 g/dL of ≥5,6 mmol/L zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling) Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) - ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF ≥60 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 X institutioneel ULN Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels > 1,5 ULN ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN OF ≤ 5 X ULN voor patiënten met levermetastasen Albumine > 2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 X ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Anticonceptie, voor het verloop van de studie tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.
• Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Anticonceptie, beginnend met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie. Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.

Uitsluitingscriteria:

- Aanwezigheid van absolute contra-indicaties voor FMT-toediening: Toxische megacolon Ernstige voedselallergieën (bijv. schaaldieren, noten, zeevruchten) Inflammatoire darmaandoening Anatomische contra-indicaties voor colonoscopie

• Patiënten die PD-1-therapie krijgen bij wie de ziekte reageert of stabiel is (zoals gedefinieerd door RECIST v1.1).
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Zeer symptomatische patiënten (bijv. afnemende ECOG-prestatiestatus; snel verergerende symptomen; snelle progressie van de ziekte; progressie van de tumor op kritieke anatomische plaatsen (bijv. compressie van het ruggenmerg) die dringend alternatieve medische interventie vereisen) komen niet in aanmerking.
• Verwacht wordt dat tijdens de studie enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie nodig is.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie voorafgaand aan de proefbehandeling. Patiënten die systemische steroïden in fysiologische doses krijgen, mogen zich inschrijven, ervan uitgaande dat de dosis steroïden niet boven de aanvaardbare drempel ligt (> 10 mg prednison per dag of equivalent).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit, primaire hersentumor of -sarcoom, of van een andere primaire solide tumor, tenzij de patiënt gedurende vijf jaar potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van die ziekte. OPMERKING: De tijdsvereiste is ook niet van toepassing op patiënten die met succes een definitieve resectie hebben ondergaan van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ kankers waaronder baarmoederhalskanker, borstkanker, melanoom of andere in situ kankers.
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of leptomeningeale betrokkenheid. Patiënten met behandelde hersenmetastasen worden opnieuw gescreend (MRI hersenen of CT-kop met IV-contrast). Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door MRI/CT gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen systemische steroïden meer gebruiken (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ten minste één week voorafgaand aan inschrijving. Patiënten met leptomeningeale ziekte (leptomeningeale versterking op MRI/CT-beeldvorming en/of positieve CSF-cytologie) komen niet in aanmerking voor inschrijving. Patiënten zonder voorgeschiedenis van CZS-ziekte hebben geen herhaalde MRI-hersenen nodig, tenzij ze symptomen hebben die wijzen op nieuwe hersenmetastasen.
• Had een ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met pembrolizumab of een van zijn hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Patiënten met vitiligo, type I diabetes, opgeloste kinderastma/atopie zijn uitzonderingen op deze regel. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging worden niet uitgesloten van de studie.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die levensbedreigend was en/of invasieve ondersteuning vereiste (CTCAE-graad 4 of hoger) of huidige pneumonitis.
• Heeft ernstige bijkomende ziekten, zoals: hart- en vaatziekten (ongecontroleerd congestief hartfalen, hypertensie, cardiale ischemie, myocardinfarct en ernstige hartritmestoornissen), bloedingsstoornissen, auto-immuunziekten, ernstige obstructieve of restrictieve longziekten, actieve systemische infecties en inflammatoire darmaandoeningen stoornissen. Dit omvat HIV- of AIDS-gerelateerde ziekten, of actieve HBV en HCV.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een actieve COVID-19-infectie en/of blootstelling aan SARS-CoV-2 gedefinieerd als positief SARS-CoV-2-resultaat op nasofaryngeale en/of ontlastingsmonsters (volgens RT-PCR-test), actieve COVID-19-infectie (volgens CDC-richtlijnen) , Blootstelling aan actieve met COVID-19 geïnfecteerde patiënt (zoals bevestigd met SARS-CoV-2 RT-PCR-test of andere goedgekeurde test) zoals gedefinieerd volgens de CDC-richtlijnen
• Een actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft (zoals blijkt uit de aanwezigheid van HIV 1/2-antilichamen en/of positieve HIV ELISA/Western Blot-assays).
• Heeft een actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie. Patiënten met een voorgeschiedenis van Hepatitis B/C-infectie die antivirale therapie hebben gekregen en ziektevrij zijn (Hep B - negatief HBsAg en HBV DNA; Hep C - negatief HCV RNA) kunnen worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
• Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis een levend vaccin gekregen.

Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. Patiënten met eerdere bijwerkingen op substitutietherapie die asymptomatisch of minimaal symptomatisch zijn, worden niet uitgesloten van de studie (d.w.z. hypothyreoïdie, hypopituïtarisme, bijnierinsufficiëntie).
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.