Przeszczep mikroflory kałowej (FMT) u pacjentów z czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę nieoperacyjnego czerniaka stopnia III lub IV. U pacjenta może nie być rozpoznany czerniak błony naczyniowej oka lub błony śluzowej.
• Otrzymał dowolną liczbę wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych choroby przerzutowej. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia (dowolna liczba) i stosowanie interferonu (dowolna postać i/lub czas trwania) w leczeniu uzupełniającym lub w przypadku choroby przerzutowej. Terapia szczepionkowa będzie liczona jako terapia systemowa.
• Aby się zakwalifikować, pacjent musi obecnie otrzymywać ogólnoustrojową immunoterapię PD-1 pembrolizumabem lub niwolumabem. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali immunoterapię PD-1 w warunkach adjuwantowych, a następnie zostali wymienieni.
• Musi być oporny/oporny na inhibitor PD-1 – definiowany jako osoba, która otrzymała co najmniej 2 dawki pembrolizumabu z udokumentowaną progresją choroby ogólnoustrojowej w obrazowaniu stopnia zaawansowania. PD będzie definiowana jako wzrost obciążenia guzem > 20% w stosunku do nadiru (minimalne zarejestrowane obciążenie guzem) według RECIST v1.1. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie traktowana jako data progresji choroby. Pacjenci mogą zostać włączeni do badania w dowolnym momencie po rozpoczęciu terapii PD-1, zakładając, że nie mieli (żadnego czasu) zarejestrowanej odpowiedzi na terapię PD-1 (najlepsza wcześniejsza odpowiedź choroby stabilnej — akceptowalna; najlepsza wcześniejsza odpowiedź całkowitej/częściowej odpowiedź – niedopuszczalna). W przypadku pacjentów otrzymujących terapię adjuwantową inhibitorem PD-1 za datę progresji choroby uważa się początkową datę udokumentowania PD.
• Pacjenci z progresją OUN (miąższową, ale nie oponowo- oponową) kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są leczone i uznane za stabilne (z powtórnym badaniem obrazowym CT/MRI) przed datą włączenia. Jeśli radioterapia jest stosowana w leczeniu choroby miąższu OUN, obowiązuje 2-tygodniowy okres wymywania (liczony od pierwszego dnia leczenia). Stabilność należy potwierdzić powtórnym badaniem obrazowym CT/MRI przeprowadzonym w ramach oceny przesiewowej (co najmniej 2 tygodnie po radioterapii). Pacjenci z nowymi przerzutami do OUN zidentyfikowanymi podczas badań przesiewowych nie kwalifikują się.
• Zgoda na otrzymanie FMT podawanego endoskopowo (kolonoskopowo) i poddanie się niezbędnemu zabiegowi wstępnemu przygotowania jelita.
• Zrozumienie ryzyka zakaźnego związanego z podawaniem FMT. Chociaż wlew FMT został przebadany pod kątem bakterii, wirusów, grzybów i pasożytów, istnieje ryzyko przeniesienia znanych i nieznanych organizmów zakaźnych zawartych w kale dawcy. bakteriemia po FMT (np. E. coli), rzadko mogą wystąpić posocznica i zdarzenia śmiertelne.
• Zrozumienie ryzyka niezakaźnego związanego z podawaniem FMT. Możliwa alergia i/lub anafilaksja na antygeny w kale dawcy; teoretyczne ryzyko rozwoju choroby prawdopodobnie związanej z mikrobiomem jelitowym dawcy, w tym między innymi: otyłości, zespołu metabolicznego, chorób układu krążenia, chorób autoimmunologicznych, zaburzeń alergicznych/atopowych, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń psychicznych i nowotworów złośliwych.
• Zrozumienie zagrożeń związanych z kolonoskopią, w tym ryzyka przeniesienia infekcji, perforacji okrężnicy, zachłystowego zapalenia płuc i śmierci.
• Zrozum, że brakuje danych dotyczących długoterminowego ryzyka bezpieczeństwa związanego z FMT.
• Zgoda na udział w badaniach korelacyjnych i posiadanie dostępnej tkanki guza do biopsji guza. Akceptowalne biopsje obejmują biopsję chirurgiczną, biopsję gruboigłową lub biopsję punktową/chirurgiczną guza (dostępnych zmian).
• Mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST w wersji 1.1. Co najmniej 1 z miejsc guza musi nadawać się do biopsji i może to nie być miejsce choroby używane do pomiaru odpowiedzi przeciwnowotworowej.
• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Mieć ukończone 18 lat lub więcej w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności ECOG.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/ml Płytki krwi ≥100 000/ml Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny) Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR może być również stosowany zamiast kreatyniny lub CrCl) - ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min u pacjentów z poziomem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce Bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjenci ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby Albumina >2,5 mg/dl Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.

• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą chcieć stosować odpowiednią metodę antykoncepcji. Antykoncepcja na czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Antykoncepcja, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

- Obecność bezwzględnych przeciwwskazań do podania FMT: Toksyczne rozszerzenie okrężnicy Ciężkie alergie pokarmowe (np. skorupiaki, orzechy, owoce morza) Nieswoiste zapalenia jelit Anatomiczne przeciwwskazania do kolonoskopii

• Pacjenci otrzymujący terapię PD-1, u których choroba odpowiada lub jest stabilna (zgodnie z definicją RECIST v1.1).
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Pacjenci z wysokimi objawami (np. pogarszający się stan sprawności wg ECOG; szybko pogarszające się objawy; szybki postęp choroby; progresja guza w krytycznych miejscach anatomicznych (np. ucisk rdzenia kręgowego) wymagająca pilnej alternatywnej interwencji medycznej) nie kwalifikują się.
• Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej (> 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnej) lub jakiejkolwiek innej formie terapii immunosupresyjnej przed próbnym leczeniem. Pacjenci otrzymujący steroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem, że dawka steroidów nie przekracza dopuszczalnego progu (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna).
• Ma historię nowotworu hematologicznego, pierwotnego guza mózgu lub mięsaka, lub innego pierwotnego guza litego, chyba że pacjent przeszedł terapię potencjalnie leczniczą i nie ma dowodów na tę chorobę przez pięć lat. UWAGA: Wymóg czasowy nie dotyczy również pacjentów, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ, w tym raka szyjki macicy, raka piersi, czerniaka lub innych nowotworów in situ.
• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostaną poddani ponownemu badaniu przesiewowemu (rezonans magnetyczny mózgu lub głowa tomografii komputerowej z kontrastem IV). Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, pod warunkiem że są stabilni (bez dowodów progresji za pomocą MRI/CT przez co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie przyjmują sterydów ogólnoustrojowych (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) przez co najmniej jeden tydzień przed włączeniem. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych (wzmocnienie opon mózgowo-rdzeniowych w obrazowaniu MRI/CT i/lub pozytywny wynik cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego) nie kwalifikują się do włączenia. Pacjenci bez historii chorób OUN nie będą wymagać powtórnego MRI mózgu, chyba że mają objawy sugerujące nowe przerzuty do mózgu.
• Wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie pembrolizumabem lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną lub udokumentowaną historię choroby lub zespołu autoimmunologicznego, który wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, przebytą astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie są wykluczani z badania. Pacjenci ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej nie są wykluczeni z badania.
• W wywiadzie wystąpiło (niezakaźne) zapalenie płuc, które zagrażało życiu i/lub wymagało leczenia inwazyjnego (stopień 4 lub wyższy wg CTCAE) lub obecne zapalenie płuc.
• Ma współistniejące poważne choroby, takie jak: choroby układu krążenia (niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i ciężkie zaburzenia rytmu serca), skazy krwotoczne, choroby autoimmunologiczne, ciężkie obturacyjne lub restrykcyjne choroby płuc, czynne infekcje ogólnoustrojowe i zapalenie jelit zaburzenia. Obejmuje to choroby związane z HIV lub AIDS lub aktywne HBV i HCV.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma czynną infekcję COVID-19 i/lub ekspozycję na SARS-CoV-2 zdefiniowaną jako dodatni wynik SARS-CoV-2 w próbkach nosogardła i/lub kału (testem RT-PCR), Aktywną infekcję COVID-19 (zgodnie z wytycznymi CDC) , Narażenie na aktywnego pacjenta zakażonego COVID-19 (potwierdzone za pomocą testu SARS-CoV-2 RT-PCR lub innego zatwierdzonego testu) zgodnie z wytycznymi CDC
• Ma czynną infekcję ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (objawiającą się obecnością przeciwciał HIV 1/2 i/lub dodatnim wynikiem testu ELISA/Western Blot na obecność wirusa HIV).
• Ma aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B/C w wywiadzie, którzy otrzymali terapię przeciwwirusową i są wolni od choroby (WZW B - ujemny HBsAg i HBV DNA; WZW C - ujemny RNA HCV) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu z głównym badaczem.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Pacjent otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia.

Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej. Pacjenci z wcześniejszymi zdarzeniami niepożądanymi podczas terapii zastępczej, którzy są bezobjawowi lub z minimalnymi objawami, nie są wykluczani z badania (tj. niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki, niewydolność kory nadnerczy).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.