Fecal Microbiota Transplant (FMT) melanoomapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Sinulla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi ei-leikkausvaiheen III tai IV melanoomasta. Potilaalla ei ehkä ole uveaalisen tai limakalvon melanoomadiagnoosia.
• olet saanut useita aiempia systeemisiä hoitoja etäpesäkkeisiin. Aiempi sädehoito (mikä tahansa määrä) ja interferonin käyttö (mikä tahansa formulaatio ja/tai kesto) adjuvantti- tai metastaattisen sairauden asetuksissa on sallittu. Rokotehoito lasketaan systeemiseksi hoidoksi.
• Potilaan on tällä hetkellä saatava systeemistä PD-1-immunoterapiaa pembrolitsumabilla tai nivolumabilla, jotta hän olisi kelvollinen. Potilaat, jotka ovat saaneet PD-1-immunoterapiaa adjuvanttihoitona ja sitten korvattu, ovat kelvollisia.
• On oltava PD-1-inhibiittoriresistentti/resistentti – määritellään henkilöksi, joka on saanut vähintään 2 annosta pembrolitsumabia ja dokumentoitu systeemisen taudin eteneminen vaihekuvauksessa. RECIST v1.1 määrittelee PD:n kasvaimen lisääntymisenä > 20 % suhteessa mataliin (minimaalinen tallennettu kasvainkuormitus). Kun PD on vahvistettu, PD-dokumenttien alkuperäinen päivämäärä katsotaan taudin etenemispäivämääräksi. Potilaat voidaan ottaa mukaan milloin tahansa PD-1-hoidon aloittamisen jälkeen olettaen, että heillä ei ole (määnkään ajankohtana) ollut kirjallista vastetta PD-1-hoitoon (aiempi paras stabiilin taudin vaste - hyväksyttävä; aiempi paras vaste on täydellinen/osittainen vastaus - ei hyväksytä). Potilaiden, jotka saavat adjuvanttihoitoa PD-1-estäjähoitoa, PD-dokumentaation alkuperäistä päivämäärää pidetään taudin etenemispäivänä.
• Potilaat, joilla on keskushermoston eteneminen (parenkymaalinen mutta ei leptomeningeaalinen), ovat kelvollisia, jos keskushermoston etäpesäkkeitä hoidetaan ja ne katsotaan vakaiksi (toistetulla CT/MRI-kuvaustutkimuksella) ennen ilmoittautumispäivää. Jos säteilyä käytetään keskushermoston parenkymaalisen sairauden hoitoon, sovelletaan 2 viikon huuhtoutumisjaksoa (laskettu 1. päivän hoidosta). Stabiilisuus on varmistettava toistuvalla CT/MRI-kuvaustutkimuksella, joka suoritetaan osana seulontaarviointia (vähintään 2 viikkoa säteilytyksen jälkeen). Potilaat, joilla on seulonnassa havaittu uusia keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät ole tukikelpoisia.
• Suostumus FMT:n saamiseen endoskooppisesti (kolonoskooppisesti) ja tarvittavalle suolen valmistelutoimenpiteelle.
• Ymmärrä FMT-antoon liittyvät tartuntariskit. Vaikka FMT-infusaatti on seulottu bakteerien, virusten, sienten ja loisten varalta, on olemassa riski luovuttajan ulosteessa olevien tunnettujen ja tuntemattomien tarttuvien organismien leviämisestä. FMT:n jälkeinen bakteremia (esim. E. coli), sepsis ja kuolemaan johtavia tapahtumia voi harvoin esiintyä.
• Ymmärrä FMT-antoon liittyvät ei-tarttuvat riskit. Mahdollinen allergia ja/tai anafylaksia luovuttajan ulosteessa oleville antigeeneille; teoreettinen riski saada sairaus, joka mahdollisesti liittyy luovuttajan suolen mikrobiotaan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä, sydän- ja verisuonisairaudet, autoimmuunisairaudet, allergiset/atooppiset sairaudet, neurologiset häiriöt, psykiatriset tilat ja pahanlaatuisuus.
• Ymmärrä kolonoskopiaan liittyvät riskit, mukaan lukien infektion leviämisriski, paksusuolen perforaatio, aspiraatiokeuhkokuume ja kuolema.
• Ymmärrä, että tiedot FMT:n pitkäaikaisesta turvallisuusriskistä puuttuvat.
• Suostumus osallistua korrelatiivisiin tutkimuksiin ja hänellä tulee olla saatavilla kasvainkudosta kasvainbiopsioita varten. Hyväksyttäviä biopsioita ovat kirurginen biopsia, ydinbiopsia tai pisto-/kirurginen kasvainbiopsia (käytettävissä olevista vaurioista).
• Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaisesti. Vähintään yhdestä kasvainpaikasta on voitava tehdä biopsia, eikä tämä saa olla sairauskohta, jota käytetään antituumorivasteen mittaamiseen.
• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
• Ole vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla.
• Osoita riittävä elimen toiminta:

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL Verihiutaleet ≥ 100 000 / mcL Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista) Seerumin kreatiniinipuhdistuma tai measkreatiniinipuhdistuma TAI käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) - ≤1,5 ​​X normaalin yläraja (ULN) TAI ≥60 ml/min henkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen ULN Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN potilaat, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN. ASAT (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN TAI ≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja Albumiini > 2,5 mg/dl Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 X ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.

Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.

• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää. Ehkäisy, tutkimuksen aikana 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavanomainen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.
• Hedelmällisessä iässä olevien miespotilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää. Ehkäisy, alkaen ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavanomainen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

Poissulkemiskriteerit:

- Absoluuttiset vasta-aiheet FMT:n antamiselle: Myrkyllinen megakooloni Vaikeat ruokavalioallergiat (esim. äyriäiset, pähkinät, äyriäiset) Tulehduksellinen suolistosairaus Kolonoskopian anatomiset vasta-aiheet

• PD-1-hoitoa saavat potilaat, joiden sairaus on vasteellinen tai vakaa (määritelty RECIST v1.1:ssä).
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Erittäin oireelliset potilaat (esim. heikentynyt ECOG-suorituskyky; nopeasti pahenevat oireet; sairauden nopea eteneminen; kasvaimen eteneminen kriittisissä anatomisissa kohdissa (esim. selkäytimen kompressio), jotka vaativat kiireellistä vaihtoehtoista lääketieteellistä toimenpiteitä) eivät ole kelvollisia.
• Odotetaan vaativan mitä tahansa muuta systeemistä tai paikallista antineoplastista hoitoa tutkimuksen aikana.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (> 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa ennen koehoitoa. Potilaat, jotka saavat systeemisiä steroideja fysiologisina annoksina, voivat ilmoittautua mukaan olettaen, että steroidiannos ei ylitä hyväksyttävää kynnysarvoa (> 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava).
• Potilaalla on tiedossa ollut hematologinen pahanlaatuinen kasvain, primaarinen aivokasvain tai sarkooma tai jokin muu primaarinen kiinteä kasvain, ellei potilaalla ole ollut mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman viiteen vuoteen viittaavaa sairautta. HUOMAA: Aikavaatimus ei myöskään koske potilaita, joille on tehty onnistunut lopullinen ihon tyvi- tai levyepiteelisyövän resektio, pinnallinen virtsarakon syöpä, in situ -syöpä, mukaan lukien kohdunkaulan syöpä, rintasyöpä, melanooma tai muut in situ -syövät.
• Aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet ja/tai leptomeningeaaliset osat. Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, seulotaan uudelleen (aivojen MRI tai CT-pää IV-kontrastilla). Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman magneettikuvauksen/TT:n etenemisen todisteita vähintään kaksi viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivoetastaasseista ja he eivät saa systeemisiä steroideja. (≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) vähintään yhden viikon ajan ennen ilmoittautumista. Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus (leptomeningeaalisen sairauden vahvistuminen MRI-/TT-kuvauksessa ja/tai positiivinen CSF-sytologia), eivät ole oikeutettuja mukaan. Potilaat, joilla ei ole aiemmin ollut keskushermostosairautta, eivät tarvitse toistaa aivojen MRI-kuvausta, elleivät heillä ole oireita, jotka viittaavat uusiin aivoetastaasseihin.
• Oli vakava yliherkkyysreaktio pembrolitsumabihoidosta tai jollekin sen apuaineista.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, parantunut lapsuuden astma/atopia ovat poikkeuksia tästä säännöstä. Potilaita, jotka tarvitsevat ajoittain keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä tai paikallisia steroidi-injektioita, ei suljeta pois tutkimuksesta. Potilaita, joiden kilpirauhasen vajaatoiminta on vakaa hormonikorvaushoidon aikana, ei suljeta pois tutkimuksesta.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka oli hengenvaarallinen ja/tai vaati invasiivista tukea (CTCAE-aste 4 tai korkeampi) tai nykyinen keuhkotulehdus.
• Hänellä on vakavia samanaikaisia ​​sairauksia, kuten: sydän- ja verisuonisairaudet (hallitsematon sydämen vajaatoiminta, kohonnut verenpaine, sydämen iskemia, sydäninfarkti ja vaikea sydämen rytmihäiriö), verenvuotohäiriöt, autoimmuunisairaudet, vakavat obstruktiiviset tai rajoittavat keuhkosairaudet, aktiiviset systeemiset infektiot ja tulehduksellinen suoliston häiriöt. Tämä sisältää HIV:hen tai AIDSiin liittyvän sairauden tai aktiivisen HBV:n ja HCV:n.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on aktiivinen COVID-19-infektio ja/tai altistuminen SARS-CoV-2:lle, joka on määritelty positiiviseksi SARS-CoV-2-tulokseksi nenänielun ja/tai ulosteen näytteistä (RT-PCR-testillä), aktiivinen COVID-19-infektio (CDC:n ohjeiden mukaan) , Altistuminen aktiiviselle COVID-19-tartunnan saaneelle potilaalle (varmistettu SARS-CoV-2 RT-PCR -testillä tai muulla hyväksytyllä testillä) CDC:n ohjeiden mukaisesti
• Hänellä on aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (joka ilmenee HIV 1/2 -vasta-aineiden läsnäolosta ja/tai positiivisista HIV ELISA/Western Blot -määrityksistä).
• Hänellä on aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B/C -infektio ja jotka ovat saaneet viruslääkitystä ja joilla ei ole tautia (Hep B - negatiivinen HBsAg ja HBV DNA; Hep C - negatiivinen HCV RNA), voidaan harkita ottamista tutkimukseen päätutkijan kanssa keskusteltuaan.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Potilas on saanut elävän rokotteen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta.

Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

• Ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista. Potilaita, joilla on aiempia haittavaikutuksia korvaushoidon aikana ja jotka ovat oireettomia tai vähäoireisia, ei suljeta pois tutkimuksesta (esim. kilpirauhasen vajaatoiminta, hypopituitarismi, lisämunuaisten vajaatoiminta).
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.