Fækal mikrobiotatransplantation (FMT) hos melanompatienter

Inklusionskriterier:

• Har en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af uoperabelt stadium III eller IV melanom. Patienten har muligvis ikke en diagnose af uveal eller slimhinde melanom.
• Har modtaget et hvilket som helst antal tidligere systemiske behandlinger for metastatisk sygdom. Forudgående strålebehandling (et vilkårligt antal) og brug af interferon (enhver formulering og/eller varighed) i adjuverende eller metastatiske sygdomsindstillinger er tilladt. Vaccinebehandling vil blive regnet som systemisk terapi.
• Patienten skal i øjeblikket modtage systemisk PD-1-immunterapi med pembrolizumab eller nivolumab for at være berettiget. Patienter, der har modtaget PD-1-immunterapi i adjuverende omgivelser og derefter erstattet, er kvalificerede.
• Skal være PD-1-hæmmer refraktær/resistent - defineret som at have modtaget mindst 2 doser pembrolizumab med dokumenteret systemisk sygdomsprogression på billeddannelse. PD vil blive defineret som stigning i tumorbyrde > 20 % i forhold til nadir (minimum registreret tumorbyrde) af RECIST v1.1. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression. Patienter kan tilmeldes når som helst efter påbegyndelse af PD-1-behandling, forudsat at de ikke (på noget tidspunkt) har haft en registrering af respons på PD-1-behandling (tidligere bedste respons på stabil sygdom - acceptabelt; tidligere bedste respons på fuldstændig/delvis svar - uacceptabelt). For patienter, der modtager adjuverende PD-1-hæmmerbehandling, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.
• Patienter med CNS-progression (parenkym, men ikke leptomeningeal) er kvalificerede, hvis CNS-metastaser behandles og anses for at være stabile (med en gentagen CT/MRI-billeddannelsesundersøgelse) før tilmeldingsdatoen. Hvis stråling anvendes til behandling af CNS-parenkymsygdom, vil en udvaskningsperiode på 2 uger gælde (regnet fra dag 1 behandling). Stabiliteten skal bekræftes med en gentagen CT/MRI-undersøgelse udført som en del af screeningsevalueringen (mindst 2 uger efter stråling). Patienter med nye CNS-metastaser identificeret under screening er ikke kvalificerede.
• Samtykke til at modtage FMT administreret endoskopisk (kolonoskopisk) og gennemgå den nødvendige tarmforberedelse forud for proceduren.
• Forstå smitsomme risici forbundet med FMT-administration. Selvom FMT-infusat er blevet screenet for bakterier, vira, svampe og parasitter, er der risiko for overførsel af kendte og ukendte smitsomme organismer indeholdt i donorafføringen. Post-FMT bakteriæmi (f.eks. E. coli), sepsis og fatale hændelser kan sjældent forekomme.
• Forstå ikke-infektiøse risici forbundet med FMT-administration. Mulig allergi og/eller anafylaksi over for antigener i donorafføring; teoretisk risiko for at udvikle sygdom, der muligvis er relateret til donor-tarmmikrobiota, herunder, men ikke begrænset til: fedme, metabolisk syndrom, kardiovaskulær sygdom, autoimmune tilstande, allergiske/atopiske lidelser, neurologiske lidelser, psykiatriske tilstande og malignitet.
• Forstå risici forbundet med koloskopi, herunder risiko for smitteoverførsel, tyktarmsperforation, aspirationspneumoni og død.
• Forstå, at data vedrørende den langsigtede sikkerhedsrisiko ved FMT mangler.
• Samtykke til at deltage i de korrelative undersøgelser og bør have tilgængeligt tumorvæv til tumorbiopsier. Acceptable biopsier omfatter kirurgisk biopsi, kernebiopsi eller punch/kirurgiske tumorbiopsier (af tilgængelige læsioner).
• Har målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1. Mindst 1 af tumorstederne skal være modtagelige for biopsi, og dette er muligvis ikke det sygdomssted, der bruges til at måle antitumorrespons.
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
• Vær 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion:

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1.500 /mcL Blodplader ≥100.000 / mcL Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering) Serumkreatinin-clearance ELLER målt eller G caninine bruges også i stedet for kreatinin eller CrCl) - ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin for ≤ ULN patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for patienter med levermetastaser Albumin >2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode. Prævention, i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.
• Mandlige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode. Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.

Ekskluderingskriterier:

- Tilstedeværelse af absolutte kontraindikationer til FMT-administration: Toksisk megacolon Alvorlige diætallergier (f.eks. skaldyr, nødder, skaldyr) Inflammatorisk tarmsygdom Anatomiske kontraindikationer til koloskopi

• Patienter, der modtager PD-1-behandling, hvis sygdom reagerer eller er stabil (som defineret af RECIST v1.1).
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Meget symptomatiske patienter (f.eks. faldende ECOG-ydeevnestatus; hurtigt forværrede symptomer; hurtig progression af sygdom; progression af tumor på kritiske anatomiske steder (f.eks. rygmarvskompression), der kræver akut alternativ medicinsk intervention) er ikke kvalificerede.
• Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under undersøgelsen.
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling (> 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi forud for forsøgsbehandling. Patienter, der får systemiske steroider i fysiologiske doser, har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at steroiddosis ikke er over den acceptable tærskel (> 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende).
• Har en kendt anamnese med hæmatologisk malignitet, primær hjernetumor eller sarkom eller en anden primær solid tumor, medmindre patienten har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på den pågældende sygdom i fem år. BEMÆRK: Tidskravet gælder heller ikke for patienter, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basal- eller pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ-cancer, inklusive livmoderhalskræft, brystkræft, melanom eller andre in situ-kræftformer.
• Metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller leptomeningeal involvering. Patienter med behandlede hjernemetastaser vil blive genscreenet (MR-hjerne eller CT-hoved med IV-kontrast). Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved MR/CT i mindst to uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet), ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke har systemiske steroider. (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i mindst en uge før indskrivning. Patienter med leptomeningeal sygdom (leptomeningeal forstærkning på MR/CT-billeddannelse og/eller positiv CSF-cytologi) er ikke kvalificerede til at tilmelde sig. Patienter uden historie med CNS-sygdom vil ikke kræve en gentagen MR-hjerne, medmindre de har symptomer, der tyder på nye hjernemetastaser.
• Havde en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for behandling med pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har en aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Patienter med vitiligo, type I diabetes, løst astma/atopi hos børn er undtagelser fra denne regel. Patienter, som kræver periodisk brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, er ikke udelukket fra undersøgelsen. Patienter med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution er ikke udelukket fra undersøgelsen.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der var livstruende og/eller krævede invasiv støtte (CTCAE grad 4 eller højere) eller aktuel pneumonitis.
• Har alvorlige samtidige sygdomme, såsom: kardiovaskulær sygdom (ukontrolleret kongestiv hjertesvigt, hypertension, hjerteiskæmi, myokardieinfarkt og svær hjertearytmi), blødningsforstyrrelser, autoimmune sygdomme, alvorlige obstruktive eller restriktive lungesygdomme, og aktive systemiske infektioner, lidelser. Dette inkluderer HIV eller AIDS-relateret sygdom eller aktiv HBV og HCV.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har aktiv COVID-19-infektion og/eller eksponering for SARS-CoV-2 defineret som positive SARS-CoV-2-resultater på næsesvælg- og/eller afføringsprøver (ved RT-PCR-test), aktiv COVID-19-infektion (ifølge CDC-retningslinjer) , Eksponering for aktiv COVID-19-inficeret patient (som bekræftet ved brug af SARS-CoV-2 RT-PCR-test eller anden godkendt test) som defineret i CDC-retningslinjer
• Har aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion (som manifesteret ved tilstedeværelse af HIV 1/2 antistoffer og/eller positive HIV ELISA/Western Blot assays).
• Har aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C infektion. Patienter med hepatitis B/C-infektion i anamnesen, som har modtaget antiviral behandling og er sygdomsfri (Hep B - negativ HBsAg og HBV DNA; Hep C - negativ HCV RNA) kan overvejes til optagelse efter drøftelse med Principal Investigator.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Patienten har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis af behandlingen.

Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere. Patienter med tidligere uønskede hændelser under substitutionsterapi, som er asymptomatiske eller minimalt symptomatiske, er ikke udelukket fra undersøgelsen (dvs. hypothyroidisme, hypopituitarisme, binyrebarkinsufficiens).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.