Trapianto di microbiota fecale (FMT) in pazienti affetti da melanoma

Criterio di inclusione:

• Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di melanoma in stadio III o IV non resecabile. Il paziente potrebbe non avere una diagnosi di melanoma uveale o della mucosa.
• - Hanno ricevuto un numero qualsiasi di precedenti terapie sistemiche per la malattia metastatica. È consentita la precedente radioterapia (qualsiasi numero) e l'uso di interferone (qualsiasi formulazione e/o durata) nelle impostazioni della malattia adiuvante o metastatica. La terapia vaccinale sarà conteggiata come terapia sistemica.
• Il paziente deve essere attualmente sottoposto a immunoterapia sistemica PD-1 con pembrolizumab o nivolumab per essere idoneo. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto l'immunoterapia PD-1 nel contesto adiuvante e poi sono stati sostituiti.
• Deve essere un inibitore PD-1 refrattario/resistente - definito come aver ricevuto almeno 2 dosi di pembrolizumab con progressione della malattia sistemica documentata all'imaging di stadiazione. La PD sarà definita come aumento del carico tumorale > 20% rispetto al nadir (carico tumorale minimo registrato) da RECIST v1.1. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata come la data della progressione della malattia. I pazienti possono essere arruolati in qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia per PD-1, supponendo che non abbiano avuto (in nessun momento) una registrazione di risposta alla terapia per PD-1 (prima migliore risposta di malattia stabile - accettabile; prima migliore risposta di completa/parziale risposta - inaccettabile). Per i pazienti che ricevono una terapia adiuvante con inibitori del PD-1, la data iniziale della documentazione PD sarà considerata come la data della progressione della malattia.
• I pazienti con progressione del SNC (parenchimale ma non leptomeningea) sono eleggibili se le metastasi del SNC sono trattate e ritenute stabili (con uno studio di imaging CT/MRI ripetuto) prima della data di arruolamento. Se le radiazioni vengono utilizzate per trattare la malattia del parenchima del SNC, si applicherà un periodo di sospensione di 2 settimane (contato dal giorno 1 del trattamento). La stabilità deve essere confermata con uno studio ripetuto di imaging TC/MRI eseguito come parte della valutazione di screening (almeno 2 settimane dopo la radiazione). I pazienti con nuove metastasi del SNC identificate durante lo screening non sono ammissibili.
• Consenso a ricevere FMT somministrato per via endoscopica (colonoscopica) e sottoporsi alla necessaria preparazione intestinale pre-procedura.
• Comprendere i rischi infettivi associati alla somministrazione di FMT. Sebbene l'infuso di FMT sia stato sottoposto a screening per batteri, virus, funghi e parassiti, esiste il rischio di trasmissione di organismi infettivi noti e sconosciuti contenuti nelle feci del donatore. Batteriemia post-FMT (ad es. E. coli), sepsi ed eventi fatali possono verificarsi raramente.
• Comprendere i rischi non infettivi associati alla somministrazione di FMT. Possibile allergia e/o anafilassi agli antigeni nelle feci del donatore; rischio teorico di sviluppare malattie possibilmente correlate al microbiota intestinale del donatore, inclusi ma non limitati a: obesità, sindrome metabolica, malattie cardiovascolari, condizioni autoimmuni, disturbi allergici/atopici, disturbi neurologici, condizioni psichiatriche e tumori maligni.
• Comprendere i rischi associati alla colonscopia, incluso il rischio di trasmissione di infezioni, perforazione del colon, polmonite ab ingestis e morte.
• Comprendere che mancano i dati relativi al rischio per la sicurezza a lungo termine dell'FMT.
• Consenso a partecipare agli studi correlati e dovrebbe disporre di tessuto tumorale disponibile per biopsie tumorali. Le biopsie accettabili includono la biopsia chirurgica, la biopsia del nucleo o le biopsie tumorali chirurgiche (di lesioni accessibili).
• Avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1. Almeno 1 delle sedi tumorali deve essere suscettibile di biopsia e questa potrebbe non essere la sede della malattia utilizzata per misurare la risposta antitumorale.
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mcL Piastrine ≥100.000/mcL Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione) Creatinina sierica OPPURE Misurazione o calcolo della clearance della creatinina (GFR può utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) - ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) O ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per pazienti con metastasi epatiche Albumina > 2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.
• I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.

Criteri di esclusione:

- Presenza di controindicazioni assolute alla somministrazione di FMT: Megacolon tossico Gravi allergie alimentari (es. crostacei, noci, frutti di mare) Malattie infiammatorie intestinali Controindicazioni anatomiche alla colonscopia

• Pazienti che ricevono la terapia PD-1 la cui malattia risponde o è stabile (come definito da RECIST v1.1).
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• I pazienti altamente sintomatici (ad esempio, performance status ECOG in declino; sintomi in rapido peggioramento; rapida progressione della malattia; progressione del tumore in siti anatomici critici (ad esempio, compressione del midollo spinale) che richiedono un intervento medico alternativo urgente) non sono ammissibili.
• Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante lo studio.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva prima del trattamento di prova. I pazienti che ricevono steroidi sistemici a dosi fisiologiche possono arruolarsi assumendo che la dose di steroidi non sia superiore alla soglia accettabile (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente).
• - Ha una storia nota di neoplasia ematologica, tumore cerebrale primario o sarcoma o di un altro tumore solido primario, a meno che il paziente non sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia per cinque anni. NOTA: il requisito di tempo non si applica inoltre ai pazienti sottoposti a resezione definitiva riuscita di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, tumori in situ tra cui cancro cervicale, carcinoma mammario, melanoma o altri tumori in situ.
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o coinvolgimento leptomeningeo. I pazienti con metastasi cerebrali trattate saranno nuovamente sottoposti a screening (RM cerebrale o TC della testa con contrasto IV). I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante risonanza magnetica/TC per almeno due settimane prima della prima dose del farmaco in studio), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non assumano steroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) per almeno una settimana prima dell'arruolamento. I pazienti con malattia leptomeningea (enhancement leptomeningeo su imaging MRI/TC e/o citologia CSF positiva) non sono idonei all'arruolamento. I pazienti senza storia di malattia del sistema nervoso centrale non richiederanno una ripetizione della risonanza magnetica cerebrale a meno che non presentino sintomi che suggeriscano nuove metastasi cerebrali.
• Ha avuto una grave reazione di ipersensibilità al trattamento con pembrolizumab o uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Fanno eccezione a questa regola i pazienti con vitiligine, diabete di tipo I, asma infantile risolto/atopia. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sono esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale non sono esclusi dallo studio.
• - Ha una storia di polmonite (non infettiva) che è stata pericolosa per la vita e/o ha richiesto un supporto invasivo (CTCAE grado 4 o superiore) o polmonite in corso.
• Ha gravi malattie concomitanti, come: malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca congestizia incontrollata, ipertensione, ischemia cardiaca, infarto del miocardio e grave aritmia cardiaca), disturbi della coagulazione, malattie autoimmuni, malattie polmonari ostruttive o restrittive gravi, infezioni sistemiche attive e infiammazione intestinale disturbi. Ciò include malattie correlate all'HIV o all'AIDS o HBV e HCV attivi.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha un'infezione attiva da COVID-19 e/o esposizione a SARS-CoV-2 definita come risultato positivo SARS-CoV-2 su campioni nasofaringei e/o feci (mediante test RT-PCR), infezione attiva da COVID-19 (secondo le linee guida CDC) , Esposizione a paziente con infezione attiva da COVID-19 (come confermato utilizzando il test SARS-CoV-2 RT-PCR o altro test approvato) come definito dalle linee guida CDC
• Ha un'infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (come manifestato dalla presenza di anticorpi HIV 1/2 e/o test HIV ELISA/Western Blot positivi).
• Ha un'infezione attiva da epatite B o epatite C. I pazienti con una storia di infezione da epatite B/C che hanno ricevuto una terapia antivirale e sono liberi da malattia (Hep B - HBsAg negativo e HBV DNA; Hep C - HCV RNA negativo) possono essere presi in considerazione per l'arruolamento dopo discussione con il Principal Investigator.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento.

Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. I pazienti con precedenti eventi avversi in terapia sostitutiva che sono asintomatici o minimamente sintomatici non sono esclusi dallo studio (es. ipotiroidismo, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.