Trasplante de Microbiota Fecal (FMT) en Pacientes con Melanoma

Criterios de inclusión:

• Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma irresecable en estadio III o IV. El paciente puede no tener un diagnóstico de melanoma uveal o mucoso.
• Haber recibido cualquier cantidad de terapias sistémicas previas para la enfermedad metastásica. Se permite la radioterapia previa (cualquier número) y el uso de interferón (cualquier formulación y/o duración) en el entorno de enfermedad metastásica o adyuvante. La terapia con vacunas se contará como terapia sistémica.
• El paciente debe estar recibiendo actualmente inmunoterapia sistémica PD-1 con pembrolizumab o nivolumab para ser elegible. Los pacientes que han recibido inmunoterapia con PD-1 en el entorno adyuvante y luego reemplazado son elegibles.
• Debe ser refractario/resistente al inhibidor de PD-1, definido como haber recibido al menos 2 dosis de pembrolizumab con progresión documentada de la enfermedad sistémica en las imágenes de estadificación. La EP se definirá como un aumento de la carga tumoral > 20 % en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) según RECIST v1.1. Una vez que se confirme la EP, la fecha inicial de la documentación de la EP se considerará como la fecha de progresión de la enfermedad. Los pacientes pueden inscribirse en cualquier momento después del inicio de la terapia con PD-1, suponiendo que no hayan tenido (en ningún momento) un registro de respuesta a la terapia con PD-1 (mejor respuesta previa de enfermedad estable - aceptable; mejor respuesta previa de enfermedad completa/parcial) respuesta - inaceptable). Para los pacientes que reciben terapia adyuvante con inhibidores de PD-1, la fecha inicial de la documentación de PD se considerará como la fecha de progresión de la enfermedad.
• Los pacientes con progresión del SNC (parenquimatosa pero no leptomeníngea) son elegibles si las metástasis del SNC se tratan y se consideran estables (con un estudio de imágenes CT/MRI repetido) antes de la fecha de inscripción. Si se usa radiación para tratar la enfermedad del parénquima del SNC, se aplicará un período de lavado de 2 semanas (contado desde el día 1 del tratamiento). La estabilidad debe confirmarse con un nuevo estudio de imágenes CT/MRI realizado como parte de la evaluación de detección (al menos 2 semanas después de la radiación). Los pacientes con nuevas metástasis del SNC identificadas durante la selección no son elegibles.
• Consentimiento para recibir FMT administrado por vía endoscópica (colonoscópicamente) y someterse a la preparación intestinal necesaria antes del procedimiento.
• Comprender los riesgos infecciosos asociados con la administración de FMT. Aunque la infusión de FMT se ha analizado en busca de bacterias, virus, hongos y parásitos, existe el riesgo de transmisión de organismos infecciosos conocidos y desconocidos contenidos en las heces del donante. Bacteriemia post-FMT (p. E. coli), raramente pueden ocurrir sepsis y eventos fatales.
• Comprender los riesgos no infecciosos asociados con la administración de FMT. Posible alergia y/o anafilaxia a antígenos en heces de donantes; riesgo teórico de desarrollar una enfermedad posiblemente relacionada con la microbiota intestinal del donante, que incluye, entre otros: obesidad, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, afecciones autoinmunes, trastornos alérgicos/atópicos, trastornos neurológicos, afecciones psiquiátricas y malignidad.
• Comprender los riesgos asociados con la colonoscopia, incluido el riesgo de transmisión de infecciones, perforación colónica, neumonía por aspiración y muerte.
• Comprenda que faltan datos sobre el riesgo de seguridad a largo plazo de FMT.
• Consentimiento para participar en los estudios correlativos y debe tener tejido tumoral disponible para biopsias tumorales. Las biopsias aceptables incluyen biopsia quirúrgica, biopsia central o biopsias tumorales quirúrgicas/punch (de lesiones accesibles).
• Tener una enfermedad medible según RECIST versión 1.1. Al menos uno de los sitios del tumor debe ser susceptible de biopsia y este puede no ser el sitio de la enfermedad utilizado para medir la respuesta antitumoral.
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Ser mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
• Demostrar función adecuada de los órganos:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mcL Plaquetas ≥100 000/mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación) Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (TFG puede también puede usarse en lugar de creatinina o CrCl) - ≤1.5 X límite superior de lo normal (ULN) O ≥60 mL/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 X ULN institucional Bilirrubina sérica total ≤ 1.5 X ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas Albúmina > 2,5 mg/dl Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

• Las pacientes en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado. Anticoncepción, durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.
• Los pacientes varones en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado. Anticoncepción, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.

Criterio de exclusión:

- Presencia de contraindicaciones absolutas para la administración de FMT: Megacolon tóxico Alergias dietéticas graves (p. mariscos, nueces, pescados y mariscos) Enfermedad inflamatoria intestinal Contraindicaciones anatómicas para la colonoscopia

• Pacientes que reciben terapia con PD-1 cuya enfermedad responde o es estable (como se define en RECIST v1.1).
• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Los pacientes muy sintomáticos (p. ej., estado funcional ECOG en declive; síntomas que empeoran rápidamente; progresión rápida de la enfermedad; progresión del tumor en sitios anatómicos críticos (p. ej., compresión de la médula espinal) que requieren una intervención médica alternativa urgente) no son elegibles.
• Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora antes del tratamiento de prueba. Los pacientes que reciben esteroides sistémicos en dosis fisiológicas pueden inscribirse asumiendo que la dosis de esteroides no está por encima del umbral aceptable (> 10 mg de prednisona al día o equivalente).
• Tiene antecedentes conocidos de neoplasia hematológica maligna, tumor cerebral primario o sarcoma, o de otro tumor sólido primario, a menos que el paciente se haya sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad durante cinco años. NOTA: El requisito de tiempo tampoco se aplica a los pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial, cánceres in situ, incluido el cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, melanoma u otros cánceres in situ.
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o afectación leptomeníngea. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas se volverán a examinar (resonancia magnética del cerebro o tomografía computarizada de la cabeza con contraste intravenoso). Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por resonancia magnética/TC durante al menos dos semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no tengan esteroides sistémicos. (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos una semana antes de la inscripción. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea (realce leptomeníngeo en imágenes de MRI/CT y/o citología LCR positiva) no son elegibles para inscribirse. Los pacientes sin antecedentes de enfermedad del SNC no requerirán una resonancia magnética cerebral repetida a menos que tengan síntomas que sugieran nuevas metástasis cerebrales.
• Tuvo una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con pembrolizumab o alguno de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los pacientes con vitíligo, diabetes tipo I, asma/atopia infantil resuelta son excepciones a esta regla. Los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no están excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no están excluidos del estudio.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que puso en peligro la vida y/o requirió soporte invasivo (CTCAE grado 4 o mayor) o neumonitis actual.
• Tiene enfermedades concomitantes graves, como: enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, hipertensión, isquemia cardíaca, infarto de miocardio y arritmia cardíaca grave), trastornos hemorrágicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas graves, infecciones sistémicas activas e inflamación intestinal trastornos Esto incluye enfermedades relacionadas con el VIH o el SIDA, o VHB y VHC activos.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene infección activa por COVID-19 y/o exposición al SARS-CoV-2 definida como resultado positivo de SARS-CoV-2 en muestras nasofaríngeas y/o de heces (mediante prueba de RT-PCR), infección activa por COVID-19 (según las pautas de los CDC) , Exposición a un paciente infectado con COVID-19 activo (según lo confirmado mediante la prueba SARS-CoV-2 RT-PCR u otra prueba aprobada) según lo definido por las pautas de los CDC
• Tiene una infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (manifestada por la presencia de anticuerpos contra el VIH 1/2 y/o ensayos ELISA/Western Blot positivos para el VIH).
• Tiene infección activa de Hepatitis B o Hepatitis C. Los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis B/C que hayan recibido terapia antiviral y estén libres de la enfermedad (Hep B - HBsAg negativo y ADN del VHB; Hep C - ARN del VHC negativo) pueden ser considerados para la inscripción después de discutirlo con el investigador principal.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• El paciente ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento.

Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• No se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. Los pacientes con eventos adversos previos en la terapia de reemplazo que son asintomáticos o mínimamente sintomáticos no están excluidos del estudio (es decir, hipotiroidismo, hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal).
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.