Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) у пациентов с меланомой

Критерии включения:

• Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельной меланомы III или IV стадии. У пациента может не быть диагноза увеальной меланомы или меланомы слизистой оболочки.
• Получили любое количество предшествующих системных методов лечения метастатического заболевания. Предварительная лучевая терапия (любое количество) и использование интерферона (любой формы и/или продолжительности) в условиях адъювантного или метастатического заболевания разрешены. Вакцинотерапия будет считаться системной терапией.
• Пациент должен в настоящее время получать системную иммунотерапию PD-1 пембролизумабом или ниволумабом, чтобы иметь право на участие. Пациенты, получившие иммунотерапию PD-1 в адъювантном режиме, а затем замененную, имеют право на участие.
• Должен быть рефрактерным/резистентным к ингибиторам PD-1 — определяется как получивший не менее 2 доз пембролизумаба с подтвержденным прогрессированием системного заболевания при визуализации стадии. PD будет определяться как увеличение опухолевой массы > 20% по сравнению с надиром (минимальная зарегистрированная опухолевая масса) по RECIST v1.1. После подтверждения БП исходная дата документирования БП будет считаться датой прогрессирования заболевания. Пациенты могут быть зарегистрированы в любое время после начала терапии PD-1, при условии, что у них не было (в любое время) данных об ответе на терапию PD-1 (предшествующий наилучший ответ при стабильном заболевании - приемлем; предшествующий наилучший ответ при полной/частичной терапии). ответ - неприемлем). Для пациентов, получающих адъювантную терапию ингибиторами PD-1, начальная дата документирования PD будет считаться датой прогрессирования заболевания.
• Пациенты с прогрессированием ЦНС (паренхиматозным, но не лептоменингеальным) имеют право на участие, если метастазы в ЦНС пролечены и признаны стабильными (с повторным исследованием КТ/МРТ) до даты зачисления. Если радиация используется для лечения паренхиматозного заболевания ЦНС, применяется 2-недельный период вымывания (отсчитывается от 1-го дня лечения). Стабильность должна быть подтверждена повторным исследованием КТ/МРТ, проводимым в рамках скрининговой оценки (не менее чем через 2 недели после облучения). Пациенты с новыми метастазами в ЦНС, выявленными во время скрининга, не подходят.
• Согласие на проведение ТФМ эндоскопически (колоноскопически) и проведение необходимой подготовки кишечника перед процедурой.
• Понимать инфекционные риски, связанные с введением ТФМ. Хотя инфузат FMT был проверен на наличие бактерий, вирусов, грибков и паразитов, существует риск передачи известных и неизвестных инфекционных организмов, содержащихся в стуле донора. Бактериемия после ТФМ (например, E. coli), в редких случаях могут возникать сепсис и летальные исходы.
• Понять неинфекционные риски, связанные с администрацией FMT. Возможна аллергия и/или анафилаксия на антигены в донорском стуле; теоретический риск развития заболевания, возможно связанного с кишечной микробиотой донора, включая, но не ограничиваясь: ожирением, метаболическим синдромом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, аутоиммунными состояниями, аллергическими/атопическими расстройствами, неврологическими расстройствами, психическими состояниями и злокачественными новообразованиями.
• Понимать риски, связанные с колоноскопией, включая риск передачи инфекции, перфорации толстой кишки, аспирационной пневмонии и смерти.
• Поймите, что данные о долгосрочном риске для безопасности FMT отсутствуют.
• Согласие на участие в корреляционных исследованиях и наличие опухолевой ткани для биопсии опухоли. Приемлемые биопсии включают хирургическую биопсию, базальную биопсию или пункционную/хирургическую биопсию опухоли (доступных поражений).
• Наличие измеримого заболевания в соответствии с RECIST версии 1.1. По крайней мере 1 из участков опухоли должен поддаваться биопсии, и это может не быть местом заболевания, используемым для измерения противоопухолевого ответа.
• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
• Быть в возрасте 18 лет или старше на день подписания информированного согласия.
• Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
• Демонстрация адекватной функции органов:

Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки) также может использоваться вместо креатинина или CrCl) - ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для пациенты с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для пациентов с метастазами в печень Альбумин > 2,5 мг/дл Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 X ULN, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​х ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Женщины-пациенты детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции. Противозачаточные средства на время исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для пациента.
• Пациенты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции. Контрацепция, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для пациента.

Критерий исключения:

- Наличие абсолютных противопоказаний к назначению ТФМ: Токсический мегаколон Тяжелая пищевая аллергия (напр. моллюски, орехи, морепродукты) Воспалительные заболевания кишечника Анатомические противопоказания к колоноскопии

• Пациенты, получающие терапию PD-1, у которых заболевание отвечает или стабильно (согласно RECIST v1.1).
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Пациенты с высокой симптоматикой (например, ухудшение показателей ECOG, быстрое ухудшение симптомов, быстрое прогрессирование заболевания, прогрессирование опухоли в критических анатомических областях (например, сдавление спинного мозга), требующее срочного альтернативного медицинского вмешательства) не подходят.
• Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии до пробного лечения. Пациентам, получающим системные стероиды в физиологических дозах, разрешается включаться в исследование при условии, что доза стероидов не превышает допустимого порога (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент).
• Имеет в анамнезе известное гематологическое злокачественное новообразование, первичную опухоль головного мозга или саркому или другую первичную солидную опухоль, за исключением случаев, когда пациент подвергался потенциально излечивающей терапии без признаков этого заболевания в течение пяти лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Требование по времени также не распространяется на пациентов, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака in situ, включая рак шейки матки, рак молочной железы, меланому или другие виды рака in situ.
• Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или лептоменингеальное поражение. Пациенты с вылеченными метастазами в головной мозг будут повторно обследованы (МРТ головного мозга или КТ головы с внутривенным контрастированием). Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным МРТ/КТ в течение как минимум двух недель до первой дозы исследуемого препарата), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают системные стероиды. (≤ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) в течение как минимум одной недели до включения в исследование. Пациенты с лептоменингеальным заболеванием (лептоменингеальное усиление на МРТ/КТ и/или положительная цитология ЦСЖ) не имеют права участвовать в исследовании. Пациентам без истории болезни ЦНС не требуется повторная МРТ головного мозга, если у них нет симптомов, позволяющих предположить новые метастазы в головной мозг.
• Имела тяжелую реакцию гиперчувствительности на лечение пембролизумабом или любым из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденную историю аутоиммунного заболевания или синдрома, который требует системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключаются из исследования. Пациенты со стабильным гипотиреозом на заместительной гормональной терапии не исключаются из исследования.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который был опасен для жизни и/или требовал инвазивной поддержки (степень 4 или выше по CTCAE) или текущий пневмонит.
• Имеет серьезные сопутствующие заболевания, такие как: сердечно-сосудистые заболевания (неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, гипертония, ишемия сердца, инфаркт миокарда и тяжелая сердечная аритмия), нарушения свертываемости крови, аутоиммунные заболевания, тяжелые обструктивные или рестриктивные заболевания легких, активные системные инфекции и воспалительные заболевания кишечника расстройства. Это включает заболевания, связанные с ВИЧ или СПИДом, или активные гепатиты B и C.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет активную инфекцию COVID-19 и/или воздействие SARS-CoV-2, определяемое как положительный результат на SARS-CoV-2 в образцах носоглотки и/или кала (с помощью теста RT-PCR), активная инфекция COVID-19 (согласно рекомендациям CDC) , Контакт с активным пациентом, инфицированным COVID-19 (подтвержденным с помощью теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 или другого утвержденного теста), как определено в рекомендациях CDC.
• Имеет активную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (о чем свидетельствует наличие антител к ВИЧ 1/2 и/или положительные результаты анализа ELISA/Western Blot на ВИЧ).
• Имеет активную инфекцию гепатита В или гепатита С. Пациенты с инфекцией гепатита В/С в анамнезе, получившие противовирусную терапию и не имеющие заболевания (геп В - отрицательный HBsAg и ДНК ВГВ; гепатит С - отрицательный результат РНК ВГС) могут рассматриваться для включения в исследование после обсуждения с главным исследователем.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Пациент получил живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы лечения.

Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад. Пациенты с предыдущими нежелательными явлениями при заместительной терапии, которые являются бессимптомными или минимально симптоматическими, не исключаются из исследования (т. гипотиреоз, гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность).
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.