Transplante de Microbiota Fecal (FMT) em Pacientes com Melanoma

Critério de inclusão:

• Ter um diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de melanoma irressecável estágio III ou IV. O paciente pode não ter diagnóstico de melanoma uveal ou mucoso.
• Recebeu qualquer número de terapias sistêmicas anteriores para doença metastática. É permitida a radioterapia prévia (qualquer número) e o uso de interferon (qualquer formulação e/ou duração) nas configurações de doença adjuvante ou metastática. A terapia com vacina será contada como terapia sistêmica.
• O paciente deve estar recebendo imunoterapia PD-1 sistêmica com pembrolizumabe ou nivolumabe para ser elegível. Os pacientes que receberam imunoterapia PD-1 no cenário adjuvante e depois substituídos são elegíveis.
• Deve ser refratário/resistente ao inibidor de PD-1 - definido como tendo recebido pelo menos 2 doses de pembrolizumabe com progressão de doença sistêmica documentada em imagens de estadiamento. A DP será definida como aumento na carga tumoral > 20% em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada) pelo RECIST v1.1. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada como a data de progressão da doença. Os pacientes podem ser inscritos a qualquer momento após o início da terapia PD-1, assumindo que não tiveram (em nenhum momento) um registro de resposta à terapia PD-1 (melhor resposta anterior de doença estável - aceitável; melhor resposta anterior de completa/parcial resposta - inaceitável). Para pacientes recebendo terapia adjuvante com inibidor de PD-1, a data inicial da documentação de PD será considerada como a data de progressão da doença.
• Pacientes com progressão do SNC (parenquimatosa, mas não leptomeníngea) são elegíveis se as metástases do SNC forem tratadas e consideradas estáveis ​​(com uma repetição do estudo de imagem CT/MRI) antes da data de inscrição. Se a radiação for usada para tratar a doença do parênquima do SNC, um período de washout de 2 semanas será aplicado (contado a partir do dia 1 do tratamento). A estabilidade deve ser confirmada com uma repetição do estudo de imagem CT/MRI realizado como parte da avaliação de triagem (pelo menos 2 semanas após a radiação). Pacientes com novas metástases do SNC identificadas durante a triagem não são elegíveis.
• Consentimento para receber FMT administrado por via endoscópica (colonoscopicamente) e passar pelo pré-procedimento de preparação intestinal necessária.
• Entenda os riscos infecciosos associados à administração de FMT. Embora o infusato de FMT tenha sido rastreado para bactérias, vírus, fungos e parasitas, existe o risco de transmissão de organismos infecciosos conhecidos e desconhecidos contidos nas fezes do doador. Bacteremia pós-FMT (por exemplo, E. coli), sepse e eventos fatais podem ocorrer raramente.
• Entenda os riscos não infecciosos associados à administração de FMT. Possível alergia e/ou anafilaxia a antígenos nas fezes do doador; risco teórico de desenvolver doenças possivelmente relacionadas à microbiota intestinal do doador, incluindo, entre outros: obesidade, síndrome metabólica, doença cardiovascular, condições autoimunes, distúrbios alérgicos/atópicos, distúrbios neurológicos, condições psiquiátricas e malignidade.
• Entenda os riscos associados à colonoscopia, incluindo risco de transmissão de infecção, perfuração colônica, pneumonia por aspiração e morte.
• Entenda que faltam dados sobre o risco de segurança a longo prazo do FMT.
• Consentimento em participar dos estudos correlativos e deve ter tecido tumoral disponível para biópsias tumorais. Biópsias aceitáveis ​​incluem biópsia cirúrgica, biópsia central ou punção/biópsias cirúrgicas de tumores (de lesões acessíveis).
• Ter doença mensurável conforme RECIST versão 1.1. Pelo menos 1 dos locais do tumor deve ser passível de biópsia e este pode não ser o local da doença usado para medir a resposta antitumoral.
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter 18 anos de idade ou mais no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
• Demonstrar função adequada dos órgãos:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL Plaquetas ≥100.000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias após a avaliação) Creatinina sérica OU Medida ou cálculo da depuração da creatinina (GFR pode também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) - ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas Albumina >2,5 mg/dL Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado. Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.
• Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado. Contracepção, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.

Critério de exclusão:

- Presença de contra-indicações absolutas à administração de FMT: Megacólon tóxico Alergias alimentares graves (p. frutos do mar, nozes, frutos do mar) Doença inflamatória intestinal Contra-indicações anatômicas para colonoscopia

• Pacientes recebendo terapia PD-1 cuja doença está respondendo ou estável (conforme definido pelo RECIST v1.1).
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Pacientes altamente sintomáticos (p.
• Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora antes do tratamento experimental. Os pacientes que recebem esteróides sistêmicos em doses fisiológicas podem se inscrever, desde que a dose de esteróides não esteja acima do limite aceitável (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente).
• Tem história conhecida de malignidade hematológica, tumor cerebral primário ou sarcoma, ou de outro tumor sólido primário, a menos que o paciente tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa doença por cinco anos. NOTA: O requisito de tempo também não se aplica a pacientes submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, câncer de bexiga superficial, cânceres in situ, incluindo câncer cervical, câncer de mama, melanoma ou outros cânceres in situ.
• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou envolvimento leptomeníngeo. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas serão reavaliados (cérebro por ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste IV). Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por ressonância magnética/TC por pelo menos duas semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e estejam sem esteroides sistêmicos (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos uma semana antes da inscrição. Pacientes com doença leptomeníngea (realce leptomeníngeo na ressonância magnética/TC e/ou citologia positiva do LCR) não são elegíveis para inscrição. Pacientes sem histórico de doença do SNC não precisarão repetir a ressonância magnética do cérebro, a menos que tenham sintomas que sugiram novas metástases cerebrais.
• Teve uma reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com pembrolizumabe ou qualquer um de seus excipientes.
• Tem uma doença autoimune ativa ou uma história documentada de doença ou síndrome autoimune que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Pacientes com vitiligo, diabetes tipo I, asma/atopia infantil resolvida são exceções a essa regra. Os pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não são excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal não são excluídos do estudo.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que colocou a vida em risco e/ou exigiu suporte invasivo (CTCAE grau 4 ou superior) ou pneumonite atual.
• Tem doenças concomitantes graves, tais como: doença cardiovascular (insuficiência cardíaca congestiva descontrolada, hipertensão, isquemia cardíaca, infarto do miocárdio e arritmia cardíaca grave), distúrbios hemorrágicos, doenças autoimunes, doenças pulmonares obstrutivas ou restritivas graves, infecções sistêmicas ativas e inflamação intestinal transtornos. Isso inclui doenças relacionadas ao HIV ou AIDS, ou HBV e HCV ativos.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem infecção ativa por COVID-19 e/ou exposição a SARS-CoV-2 definida como resultado positivo de SARS-CoV-2 em amostras nasofaríngeas e/ou de fezes (por teste RT-PCR), infecção ativa por COVID-19 (de acordo com as diretrizes do CDC) , Exposição a paciente infectado com COVID-19 ativo (conforme confirmado pelo teste SARS-CoV-2 RT-PCR ou outro teste aprovado) conforme definido pelas diretrizes do CDC
• Tem infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (manifestada pela presença de anticorpos HIV 1/2 e/ou ensaios HIV ELISA/Western Blot positivos).
• Tem infecção ativa por Hepatite B ou Hepatite C. Pacientes com histórico de infecção por Hepatite B/C que receberam terapia antiviral e estão livres da doença (Hep B - HBsAg e HBV DNA negativos; Hep C - HCV RNA negativos) podem ser considerados para inscrição após discussão com o Investigador Principal.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• O paciente recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento.

Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. Os pacientes com eventos adversos anteriores na terapia de reposição que são assintomáticos ou minimamente sintomáticos não são excluídos do estudo (ou seja, hipotireoidismo, hipopituitarismo, insuficiência adrenal).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.