非侵襲的脳刺激技術の開発

目的

経頭蓋磁気刺激 (TMS) と経頭蓋直接および交流電流刺激 (それぞれ tDCS と tACS) を使用して、磁気的および電気的手段を使用した非侵襲的脳刺激 (NIBS) は、皮質組織の調査における汎用性の高いツールであることが証明されています。機能し、精神および神経疾患を診断および治療する手段として大きな可能性を示しています。 残念ながら、この研究は、NIBS の有用性に直接影響する 2 つの基本的な問題のために遅れています。 第 1 に、NIBS の作成に使用されるパラメータの空間は非常に大きく、ほとんど調査されていません。 このようなパラメーターには、刺激の強度、パルスの波形と持続時間、パルスの数とタイミング (パルスの列を含むことができます: 周波数、持続時間、数、および列間の間隔)、生成される磁場または電場の形状 ( TMS では、使用されるコイルの種類、その位置、向き (8 の字型コイルでは 3 つの自由度) を意味し、tDCS と tACS では、電極の数、サイズ、配置)、および長さを作成するための永続的な効果、NIBS セッションの数とタイミング。 これらのパラメーターのいずれかの特定の値の違い (多くの場合非常に小さな違いでさえ) が、NIBS 効果のサイズと持続時間に大きな影響を与えることが示されていますが、まだほとんどわかっていません。 パラメトリック探査は、フィールドでは限られた方法でのみ対処されており、主に運動皮質でのみ対処されています。 第二に、NIBS パラメーターの任意のセットと個々の脳との相互作用はほとんど理解されておらず、これが NIBS 研究における予測不可能な有効性と大量の個人間変動につながっています。 人間の脳は常に複雑で動的な変化状態にあり、NIBS が適用されたときの皮質領域とそれに関連するネットワーク接続の状態がその効果に強く影響することがますます明らかになっています。刺激されている皮質領域の状態は、どの特定の NIBS 効果が発生するかを決定する上で大きな役割を果たします。 脳を刺激するときの脳の特定の状態を知らないことは、NIBS 効果の幅広いばらつきと予測不能性につながっています。 したがって、各被験者の標的領域の可変状態は、TMS および tDCS 研究で見られる大量の個人間変動の重要な原因である可能性がありますが、まだほとんど研究が行われていません。 これは、個人および精密医療ベースでのNIBS治療介入の有効性、脳刺激研究の設計と実施、および使用される神経生理学的および行動学的測定の再テストの信頼性（およびそれらの最適化）に大きな課題をもたらします。

この技術開発プロトコルの目的は、NIBS 研究におけるこれら 2 つの基本的な欠陥に対処することです。 そのために、1) 国際コンセンサスによって確立された安全な範囲内で、行動パフォーマンス、脳波 (EEG)、筋電図 (EMG )、眼球運動、および MRI。 2) NIBS 効果の解釈における有用性を高めるために、これらの行動および生理学的測定の背後にある方法論と分析技術を開発すること。 さらに、このプロトコルは、TMS 技術を使用して非侵襲的ニューロモデュレーション ユニット (NNU) に来る新しい仲間を訓練するために使用されます。 NNU は、専門知識とリソースの両方の点で、このプロトコルを実行するのに非常に適しています。 これらの研究から得られた情報により、1) 個々の被験者内で、さまざまな刺激パラメーターと脳の状態にわたって NIBS 効果を最適化し、テストと再テストの信頼性の観点から、2) 実現可能性を確立するために健康なボランティアのパイロット データを収集することができると期待しています。そして、将来の患者志向の仮説駆動型プロトコルのための電力分析、および 3) これらの異なる方法の使用について新しいフェローを訓練すること。

刺激強度、刺激のタイミングと頻度、刺激のターゲティング、および脳の状態を制御する方法を調べる、さらなる研究が必要な NIBS 領域にまたがる 5 つのサブスタディで、この開発プロトコルを開始することを具体的に提案します。 これらの調査は、NIBS パラメーター空間への有用な初期進出を提供し、さらに、運動皮質の外側で TMS をより効果的に投与し、TMS 効果の変動性を低減し、TMS をターゲットとする新しい方法をテストし、EEG の有用性を開発する手段の開発に役立ちます。 TMS で、TMS タイミングと内因性振動の関係を理解する。

プロトコルは、以下のサブスタディで構成されています。

サブスタディ 1 (TMS 誘発電位 (TEP) を使用して TMS を運動皮質外に投与)

この研究は、サイト固有の方法で TMS の投与量を個別化する新しい方法として、EEG を使用して異なる皮質脳領域での TMS の単一パルスに対する応答を評価することの実現可能性の調査を開始することを目的としています。 局所皮質応答は、刺激コイルのすぐ近くでのニューロン活動の誘発波を表し、運動皮質の外側で有用な投与量を提供する可能性があります。 この最初のステップでは、2 つの皮質位置 (運動皮質と後頭視覚皮質) で、TMS 誘発電位と機能的誘発反応 (運動皮質からの MEP、視覚皮質の視覚識別) および異なる場所での TMS に対する fMRI BOLD 応答との関係を調査します。両方の皮質の場所に適用される強度。

Substudy 2 (TMS ローカリゼーションにおける電場モデリングの価値)

このサブスタディのスタディ クエスチョンは次のとおりです。電界モデリングを TMS ターゲティングに含めると、TMS の有効性が向上しますか?

全体的な目標は、電場誘導コイル配置法を (f) MRI 誘導および頭皮誘導 NIBS ターゲティング アプローチと比較することです。 後者の条件を含めることで、サブスタディは、頭皮ベースのターゲティングと fMRI ベースのターゲティングを比較した唯一の研究に対処することができます (Sack et al., 2009)。 サック等。研究は、非常に小さな Ns (5) を使用して、グループ間で設計されました。 この最初のサブスタディでは、TMS ターゲティング方法を比較するための後続のサブスタディで最良の方法を使用することを意図して、TMS ターゲティングに対する 3 つの電界モデリング アプローチの有効性をテストします。

サブスタディ 3 (ニューロフィードバックによる NIBS 中の進行中の皮質状態の制御)

このサブスタディのスタディ クエスチョンは次のとおりです。ニューロフィードバックを使用して脳の状態を制御すると、TMS に対する反応の個人内および個人間のばらつきが大きくなりますか?

この研究は、被験者が脳の電気生理学的状態を制御している間に、EEG を使用して TMS の単一パルスに対する皮質応答を評価し、脳の状態を制御するためのニューロフィードバックの使用を調査することを目的としています。

サブスタディ 4 (cTMS EEG を使用してメカニズムを理解し、シータバースト刺激 (TBS) を最適化する)

このサブスタディのスタディ クエスチョンは次のとおりです。TMS パルスのさまざまな波形にわたる EMG に対する TBS の影響は何ですか?

このサブスタディでは、TBS 応答に対する試行間間隔の影響をパラメトリックに調べ、cTMS デバイス (Rogue Research Inc.、カナダ) を使用してパルス パラメータの柔軟な制御を利用して、TBS の影響を調査することを目的としています。

サブスタディ 5 (TMS を報酬処理に関与する重要な回路である前線条体ネットワークのプローブとして使用)

TMS が、効果的な刺激を直接行うには遠すぎる標的皮質下領域に経シナプス的に、用量依存的に到達できるかどうかを確立しようとしています。 具体的には、背外側前頭前皮質 (DLPFC) または前補足運動野 (pre-SMA) に送達された TMS が、用量依存的に線条体の活性化に変化をもたらすかどうかをテストします。 この仮説は、TMS/fMRI インターリーブの摂動イメージング手順でテストされます。つまり、参加者は安静状態とタスクベースの fMRI の両方で TMS を受け取ります。

調査対象母集団

18 歳以上の最大 180 人の健康なボランティア。 この数は、4 つのサブスタディで要求された参加者 (N=25) の合計であり、さらに 25 人が予想される 20% のドロップアウト率で与えられています。

デザイン

健康な成人ボランティアは、パラメトリックNIBS効果を調査し、それらの効果の信頼性を確立するという目標を考えると、通常、反復測定デザインを使用して参加しますが、グループ間でデザインが必要になる場合があります(学習が含まれる場合など)。 実験は 2 つのフェーズで実施されます。フェーズ I にはスクリーニングとベースライン手順が含まれ、フェーズ II は実験的な NIBS セッションです。 フェーズ I には、同意とスクリーニングが含まれます。 一般に、NIBS ターゲティングのニューロナビゲーションに少なくとも構造 MRI を使用する必要があるため、MRI セッションが含まれます。フェーズ I には、いくつかの行動タスクまたはタスクの導入とトレーニング、および EEG と EMG のベースライン測定も含まれる場合があります。 、 必要に応じて。 フェーズ II では、実験的な NIBS セッションが各参加者に対して実行されます。 セッションの回数は可変で、一般的には 1 ～ 4 回で、探索的質問に応じてそれぞれ約 1 ～ 3 時間続きます。 NIBS は、EEG、EMG、および / または fMRI と組み合わせて、同時または前後に投与することができます。 NIBS 刺激パラメーターは、国​​際コンセンサス安全性レポートで確立されているように、安全な範囲を超えることはありません。 実験的対照比較は、偽のNIBSとアクティブなNIBSの間で、および/または後者の場合は異なる頭皮の場所または異なる時間でのNIBSである場合があり、パラメトリック研究の場合は問題のパラメータの異なる値である場合があります。

過去 30 年間の NIBS 分野での経験から、個人が安全に参加できる NIBS セッションの数に上限があるという証拠はありません。 この結論は主に、FDA が承認した表示に従ってうつ病の TMS 治療を受けた何千人もの個人に基づいており、6 週間の毎日の平日の治療 (1 セッションあたり 3000 パルスの rTMS を含む 30 セッション) が提供されています。新たな予想外の有害事象が報告されました。 したがって、参加量は 2 つの方法でのみ制限されます。まず、被験者は 1 日 1 回の実験セッションに参加します。 一般に 1 ～ 3 時間続く 1 回のセッションは、最初のテスト パラダイムに続いて再テストを行うか、または同じサブスタディの他のコンポーネントをその日の後半に実行できるように、8 時間以上は続かない可能性があります。長時間のセッション中。 第二に、被験者は一度に 1 つのサブスタディにしか参加できません。

結果の測定:

サブスタディ 1: MEP および TEP の振幅とレイテンシ。 fMRI BOLD の変更。視覚弁別閾値

サブスタディ 2: 条件全体での行動パフォーマンス (RT および精度) および壁側 fMRI BOLD 応答の前後の変化。

サブスタディ 3: TEP の個人およびグループの平均振幅とレイテンシ。

サブスタディ 4: MEP の振幅と潜時。

サブスタディ 5: 表面皮質 TMS の結果としての線条体における fMRI BOLD 応答の変化。