Entwicklung von nicht-invasiven Hirnstimulationstechniken

Ziele

Die nichtinvasive Hirnstimulation (NIBS) mit magnetischen und elektrischen Mitteln hat sich durch den Einsatz von transkranieller Magnetstimulation (TMS) und transkranieller Gleich- und Wechselstromstimulation (tDCS bzw. tACS) als vielseitiges Werkzeug bei der Untersuchung der kortikalen Organisation und erwiesen Funktion und hat ein großes Potenzial als Mittel zur Diagnose und Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen gezeigt. Leider wurde diese Forschung aufgrund von zwei grundlegenden Problemen verlangsamt, die sich direkt auf die Nützlichkeit von NIBS auswirken. Erstens ist der Parameterraum, der zur Herstellung von NIBS verwendet wird, immens groß und wurde kaum erforscht. Zu diesen Parametern gehören die Stimulationsintensität, Pulswellenform und -dauer, Anzahl und Zeitpunkt der Pulse (die wiederum Pulszüge beinhalten können: ihre Frequenz, Dauer, Anzahl und Intervalle zwischen den Zügen), die Form des erzeugten magnetischen oder elektrischen Felds ( für TMS, d. h. Art der verwendeten Spule, ihre Position und ihre Ausrichtung (mit drei Freiheitsgraden für eine Spule in Form einer Acht), und für tDCS und tACS, die Anzahl, Größe und Platzierung von Elektroden), und zum Erzeugen von langen anhaltende Wirkungen, Anzahl und Zeitpunkt der NIBS-Sitzungen. Es hat sich gezeigt, dass Unterschiede – oft sogar sehr kleine Unterschiede – in den einzelnen Werten eines dieser Parameter einen signifikanten Einfluss auf die Größe und Dauer der NIBS-Effekte haben, und dennoch ist wenig bekannt. Die parametrische Exploration wurde im Feld nur in begrenztem Umfang und hauptsächlich nur im motorischen Kortex angegangen. Zweitens ist die Interaktion eines Satzes von NIBS-Parametern mit einem individuellen Gehirn kaum bekannt, und dies hat zu einer unvorhersehbaren Wirksamkeit und einer großen Menge an interindividueller Variabilität in NIBS-Studien geführt. Das menschliche Gehirn befindet sich immer in einem komplexen, dynamischen Veränderungszustand, und es wurde immer deutlicher, dass der Zustand einer kortikalen Region und der damit verbundenen Netzwerkverbindungen bei der Anwendung von NIBS die Auswirkungen stark beeinflusst Der Zustand der stimulierten kortikalen Region spielt eine große Rolle bei der Bestimmung, welcher spezifische NIBS-Effekt auftritt. Die Unkenntnis des jeweiligen Zustands eines Gehirns bei der Stimulation hat zu einer großen Variabilität und Unvorhersehbarkeit der NIBS-Effekte geführt. Obwohl der variable Zustand der Zielregion in jedem Subjekt wahrscheinlich eine wichtige Quelle für die große Menge an interindividueller Variabilität ist, die in TMS- und tDCS-Studien gefunden wurde, wurde bisher wenig Forschung durchgeführt. Dies stellt eine große Herausforderung für die Wirksamkeit von NIBS-therapeutischen Interventionen auf individueller und präzisionsmedizinischer Basis, für das Design und die Durchführung von Hirnstimulationsstudien und für die Test-Retest-Zuverlässigkeit der verwendeten neurophysiologischen und verhaltensbezogenen Maßnahmen (und deren Optimierung) dar.

Der Zweck dieses technischen Entwicklungsprotokolls besteht darin, diese beiden grundlegenden Mängel in der NIBS-Forschung anzugehen. Dazu möchten wir 1) innerhalb sicherer Bereiche, wie sie durch internationalen Konsens festgelegt wurden, die Auswirkungen verschiedener Sätze von NIBS-Stimulationsparametern auf das Verhalten und die kortikale Funktion untersuchen, gemessen anhand der Verhaltensleistung, Elektroenzephalographie (EEG), Elektromyographie (EMG ), Augenbewegungen und MRT. und 2) die Methoden und Analysetechniken hinter diesen Verhaltens- und physiologischen Messungen zu entwickeln, um ihre Nützlichkeit bei der Interpretation von NIBS-Effekten zu erhöhen. Darüber hinaus wird dieses Protokoll verwendet, um neue Stipendiaten, die zur Non-invasive Neuromodulation Unit (NNU) kommen, in der Verwendung von TMS-Techniken zu schulen. Die NNU ist sowohl in Bezug auf Fachwissen als auch auf Ressourcen außergewöhnlich gut aufgestellt, um dieses Protokoll durchzuführen. Wir erwarten, dass die aus diesen Studien hervorgehenden Informationen es uns ermöglichen werden, 1) die NIBS-Effekte über Bereiche von Stimulationsparametern und Gehirnzuständen hinweg bei einzelnen Probanden und in Bezug auf die Test-Retest-Zuverlässigkeit zu optimieren, 2) Pilotdaten bei gesunden Freiwilligen zu sammeln, um die Machbarkeit festzustellen und für die Leistungsanalyse für zukünftige patientenorientierte hypothesengesteuerte Protokolle und 3) um neue Stipendiaten in der Verwendung dieser verschiedenen Methoden zu schulen.

Wir schlagen ausdrücklich vor, dieses Entwicklungsprotokoll mit fünf Unterstudien zu beginnen, die die NIBS-Bereiche abdecken, die weiterer Forschung bedürfen, und die Stimulusintensität, Stimulus-Timing und -Frequenz, Stimulus-Targeting und Methoden zur Steuerung des Gehirnzustands untersuchen. Diese Untersuchungen werden einen nützlichen ersten Streifzug in den NIBS-Parameterraum bieten und darüber hinaus dazu beitragen, Mittel zu entwickeln, um TMS außerhalb des motorischen Kortex effektiver zu dosieren und die Variabilität der TMS-Effekte zu reduzieren, neue Methoden zum Targeting von TMS zu testen und die Nützlichkeit von EEG zu entwickeln in TMS und um die Beziehung zwischen TMS-Timing und endogenen Oszillationen zu verstehen.

Das Protokoll besteht aus den folgenden Teilstudien:

Teilstudie 1 (Verwendung des TMS-evozierten Potenzials (TEP) zur Dosierung von TMS außerhalb des motorischen Kortex)

Diese Studie zielt darauf ab, mit der Erforschung der Machbarkeit der Verwendung von EEG zur Bewertung der Reaktion auf einzelne TMS-Impulse über verschiedene kortikale Hirnareale als neuartige Methode zur ortsspezifischen Individualisierung der TMS-Dosis zu beginnen. Die lokale kortikale Reaktion stellt eine evozierte Welle neuronaler Aktivität in unmittelbarer Nähe der stimulierenden Spule dar und könnte ein nützliches Dosierungsmaß außerhalb des motorischen Kortex darstellen. In diesem ersten Schritt untersuchen wir an zwei kortikalen Stellen (motorischer Kortex und okzipitaler visueller Kortex) die Beziehung von durch TMS evozierten Potenzialen mit funktional evozierten Reaktionen (MEPs aus motorischem Kortex, visuelle Unterscheidung im visuellen Kortex) und mit fMRI BOLD-Antwort auf TMS bei verschiedenen Intensitäten auf beide kortikalen Stellen angewendet.

Teilstudie 2 (Der Wert der Modellierung elektrischer Felder bei der TMS-Lokalisierung)

Die Studienfrage für diese Teilstudie lautet wie folgt: Erhöht die Einbeziehung der Modellierung elektrischer Felder in das TMS-Targeting die Wirksamkeit von TMS?

Das übergeordnete Ziel besteht darin, eine durch ein elektrisches Feld geführte Spulenplatzierungsmethode mit (f)MRT-geführten und Kopfhaut-geführten NIBS-Targeting-Ansätzen zu vergleichen. Die Einbeziehung der letztgenannten Bedingung ermöglicht es der Teilstudie zusätzlich, die einzige Studie zu adressieren, die kopfhautbasiertes und fMRI-basiertes Targeting verglich (Sack et al., 2009). Der Sack et al. Die Studie wurde als zwischen Gruppen konzipiert, wobei sehr kleine Ns (von 5) verwendet wurden: Das NIBS-Feld würde stark von einer Replikation mit einer größeren Gruppe und einem Design innerhalb der Subjekte profitieren. In dieser ersten Teilstudie werden wir die Wirksamkeit von drei E-Feld-Modellierungsansätzen für TMS-Targeting testen, mit der Absicht, die beste Methode in einer nachfolgenden Teilstudie zum Vergleich von TMS-Targeting-Methoden zu verwenden.

Teilstudie 3 (Kontrolle des anhaltenden kortikalen Zustands während NIBS mit Neurofeedback)

Die Studienfrage für diese Teilstudie lautet wie folgt: Führt die Steuerung von Gehirnzuständen durch Neurofeedback zu einer größeren intra- und interindividuellen Variabilität der Reaktionen auf TMS?

Diese Studie zielt darauf ab, die Verwendung von Neurofeedback zur Kontrolle des Gehirnzustands zu untersuchen, wobei EEG verwendet wird, um die kortikale Reaktion auf einzelne TMS-Impulse zu bewerten, während die Probanden den elektrophysiologischen Zustand ihres Gehirns kontrollieren.

Teilstudie 4 (Verwendung des cTMS-EEG zum Verständnis des Mechanismus und zur Optimierung der Theta-Burst-Stimulation (TBS))

Die Studienfrage für diese Teilstudie lautet wie folgt: Was sind die Auswirkungen von TBS auf EMG über verschiedene Wellenformen von TMS-Pulsen hinweg?

In dieser Teilstudie wollen wir die Auswirkungen des Intertrial-Intervalls auf die TBS-Reaktion parametrisch untersuchen und die flexible Steuerung der Pulsparameter mit dem cTMS-Gerät (Rogue Research Inc., Kanada) nutzen, um die Auswirkungen von TBS zu untersuchen.

Teilstudie 5 (unter Verwendung von TMS als Sonde des frontostriatalen Netzwerks, eines Schlüsselschaltkreises, der an der Belohnungsverarbeitung beteiligt ist)

Wir wollen feststellen, ob TMS dosisabhängig eine subkortikale Zielregion transsynaptisch erreichen kann, die zu weit entfernt ist, um direkt wirksam stimuliert zu werden. Insbesondere werden wir testen, ob TMS, das an den dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) oder den präsupplementären motorischen Bereich (prä-SMA) abgegeben wird, dosisabhängig zu Änderungen der Aktivierung des Striatum führt. Diese Hypothese wird mit dem Perturbation-Imaging-Verfahren des TMS/fMRI-Interleaving getestet, d.h. während die Teilnehmer TMS sowohl im Ruhezustand als auch im aufgabenbasierten fMRI erhalten.

Studienpopulation

Bis zu 180 gesunde Freiwillige ab 18 Jahren. Die Anzahl ist die Summe der angeforderten Teilnehmer (N = 25) in den 4 Teilstudien, mit zusätzlichen 25 bei einer erwarteten Drop-out-Rate von 20 %.

Entwurf

Gesunde erwachsene Freiwillige nehmen in der Regel unter Verwendung eines Designs mit wiederholten Messungen teil, angesichts der Ziele, parametrische NIBS-Effekte zu untersuchen und die Zuverlässigkeit dieser Effekte festzustellen, obwohl in einigen Fällen Designs zwischen Gruppen erforderlich sein können (z. B. wenn Lernen involviert ist). Die Experimente werden in zwei Phasen durchgeführt: Phase I beinhaltet Screening- und Baseline-Verfahren und Phase II sind die experimentellen NIBS-Sitzungen. Phase I umfasst die Einwilligung und das Screening. Es wird im Allgemeinen eine MRT-Sitzung beinhalten, da mindestens ein strukturelles MRT für die Neuronavigation beim NIBS-Targeting verwendet werden muss. Phase I kann auch eine Einführung und Schulung in einigen Verhaltensaufgaben oder -aufgaben sowie Basismessungen von EEG und EMG umfassen , wie benötigt. In Phase II werden die experimentellen NIBS-Sitzungen mit jedem Teilnehmer durchgeführt. Die Anzahl der Sitzungen ist variabel, im Allgemeinen zwischen 1 und 4 und dauert je nach explorativer Frage etwa 1-3 Stunden. NIBS kann in Verbindung mit EEG, EMG und/oder fMRT verabreicht werden, entweder gleichzeitig oder prä-post. Die NIBS-Stimulationsparameter werden niemals sichere Bereiche überschreiten, wie in internationalen Konsens-Sicherheitsberichten festgelegt. Experimentelle Kontrollvergleiche können zwischen Schein- und aktivem NIBS und/oder im letzteren Fall NIBS an unterschiedlichen Kopfhautstellen oder zu unterschiedlichen Zeiten oder im Fall parametrischer Studien unterschiedlichen Werten des fraglichen Parameters erfolgen.

Die Erfahrung auf dem Gebiet der NIBS in den letzten drei Jahrzehnten liefert keinen Beweis dafür, dass es eine Obergrenze für die Anzahl der NIBS-Sitzungen gibt, an denen eine Person sicher teilnehmen kann. Diese Schlussfolgerung basiert in erster Linie auf den vielen tausend Personen, die eine TMS-Behandlung gegen Depression gemäß der FDA-zugelassenen Kennzeichnung erhalten haben, bei der sechs Wochen tägliche Behandlung an Wochentagen (30 Sitzungen mit 3000 rTMS-Impulsen pro Sitzung) vorgesehen sind, ohne neue, unerwartete unerwünschte Ereignisse gemeldet. Daher wird die Teilnahme nur auf zwei Arten begrenzt: Erstens nehmen die Probanden an einer experimentellen Sitzung pro Tag teil. Eine einzelne Sitzung, die im Allgemeinen zwischen 1 und 3 Stunden dauert, darf nicht länger als 8 Stunden dauern, um das anfängliche Testparadigma zu ermöglichen, gefolgt von Wiederholungstests oder der Durchführung anderer Komponenten derselben Teilstudie später am Tag, mit angemessenen Ruhepausen und Essenspausen während langer Sitzungen. Zweitens können Probanden jeweils nur an einer Teilstudie teilnehmen.

Zielparameter:

Teilstudie 1: MEP- und TEP-Amplituden und -Latenzen; fMRI BOLD ändert sich; visuelle Diskriminationsschwelle

Teilstudie 2: Prä-Post-Änderung der Verhaltensleistung (RT und Genauigkeit) und der parietalen fMRI BOLD-Reaktion über die Bedingungen hinweg.

Teilstudie 3: Individuelle und gruppengemittelte Amplituden und Latenzen von TEPs.

Teilstudie 4: Amplitude und Latenz von MEP.

Teilstudie 5: Änderung der fMRI-BOLD-Antwort im Striatum als Ergebnis der kortikalen Oberflächen-TMS.