Desarrollo de Técnicas de Estimulación Cerebral No Invasiva

Objetivos

La estimulación cerebral no invasiva (NIBS) utilizando medios magnéticos y eléctricos, mediante el uso de estimulación magnética transcraneal (TMS) y estimulación transcraneal de corriente alterna y directa (tDCS y tACS respectivamente), ha demostrado ser una herramienta versátil en la investigación de la organización cortical y y ha mostrado un gran potencial como medio para diagnosticar y tratar enfermedades psiquiátricas y neurológicas. Desafortunadamente, esta investigación se ha retrasado debido a dos problemas fundamentales que afectan directamente la utilidad de NIBS. Primero, el espacio de parámetros utilizados para producir NIBS es inmensamente grande y apenas ha sido explorado. Dichos parámetros incluyen la intensidad de la estimulación, la forma y la duración de la onda del pulso, el número y la sincronización de los pulsos (que a su vez pueden incluir trenes de pulsos: su frecuencia, duración, número e intervalos entre trenes), la forma del campo magnético o eléctrico producido ( para TMS, que significa el tipo de bobina utilizada, su posición y su orientación (con tres grados de libertad para una bobina en forma de ocho), y para tDCS y tACS, los números, tamaños y ubicaciones de los electrodos) y, para crear largas efectos duraderos, el número y el momento de las sesiones de NIBS. Se ha demostrado que las diferencias, a menudo incluso diferencias muy pequeñas, en los valores particulares de cualquiera de estos parámetros tienen un impacto significativo en el tamaño y la duración de los efectos de NIBS y, sin embargo, se sabe poco. La exploración paramétrica solo se ha abordado de manera limitada en el campo, y principalmente solo en la corteza motora. En segundo lugar, la interacción de cualquier conjunto de parámetros NIBS con cualquier cerebro individual es poco conocida y esto ha llevado a una eficacia impredecible y una gran variabilidad interindividual en los estudios NIBS. El cerebro humano siempre se encuentra en un estado de cambio complejo y dinámico, y se ha vuelto cada vez más claro que el estado de una región cortical y sus conexiones de red asociadas cuando se aplica NIBS influye fuertemente en sus efectos. Ahora hay muchas demostraciones de cómo el El estado de la región cortical que se estimula juega un papel importante en la determinación del efecto específico de NIBS que se produce. No conocer el estado particular de un cerebro al estimularlo ha llevado a una amplia variabilidad e imprevisibilidad en los efectos de NIBS. Por lo tanto, si bien el estado variable de la región objetivo en cada sujeto es probablemente una fuente importante de la gran cantidad de variabilidad interindividual que se encuentra en los estudios de TMS y tDCS, hasta el momento se han realizado pocas investigaciones. Esto supone un gran desafío para la eficacia de las intervenciones terapéuticas NIBS a nivel individual y de medicina de precisión, para el diseño e implementación de estudios de estimulación cerebral y para la fiabilidad test-retest de las medidas neurofisiológicas y conductuales utilizadas (y su optimización).

El propósito de este protocolo de desarrollo técnico es abordar estas dos deficiencias fundamentales en la investigación NIBS. Para hacerlo, nos gustaría 1) explorar, dentro de los rangos seguros establecidos por consenso internacional, los efectos de diferentes conjuntos de parámetros de estimulación NIBS en la función conductual y cortical, medidos por el rendimiento conductual, electroencefalografía (EEG), electromiografía (EMG ), movimientos oculares y resonancia magnética. y, 2) desarrollar las metodologías y técnicas analíticas detrás de esas medidas conductuales y fisiológicas para aumentar su utilidad en la interpretación de los efectos NIBS. Además, este protocolo se utilizará para capacitar a los nuevos becarios que ingresan a la Unidad de Neuromodulación No Invasiva (UNN) en el uso de técnicas de TMS. La NNU está excepcionalmente bien situada, tanto en términos de experiencia como de recursos, para realizar este protocolo. Esperamos que la información que surja de estos estudios nos permita 1) optimizar los efectos de NIBS en rangos de parámetros de estimulación y estados cerebrales, dentro de sujetos individuales y en términos de confiabilidad test-retest, 2) recopilar datos piloto en voluntarios sanos para establecer la viabilidad y para el análisis de poder para futuros protocolos basados ​​en hipótesis orientados al paciente, y 3) para capacitar a nuevos becarios en el uso de estos diferentes métodos.

Proponemos específicamente comenzar este protocolo de desarrollo con cinco subestudios que abarcan las áreas NIBS que necesitan más investigación, examinando la intensidad del estímulo, el tiempo y la frecuencia del estímulo, la orientación del estímulo y los métodos para controlar el estado del cerebro. Estas exploraciones proporcionarán una incursión inicial útil en el espacio de parámetros de NIBS y, además, ayudarán a desarrollar medios para dosificar TMS de manera más efectiva fuera de la corteza motora y reducir la variabilidad en los efectos de TMS, para probar nuevos métodos dirigidos a TMS, para desarrollar la utilidad de EEG en TMS, y comprender la relación del tiempo TMS y las oscilaciones endógenas.

El protocolo consta de los siguientes subestudios:

Subestudio 1 (Uso de TMS-potencial evocado (TEP) para dosificar TMS fuera de la corteza motora)

Este estudio tiene como objetivo comenzar una exploración de la viabilidad de usar EEG para evaluar la respuesta a pulsos únicos de TMS en diferentes áreas corticales del cerebro, como un método novedoso para individualizar la dosis de TMS en un sitio específico. La respuesta cortical local representa una onda evocada de actividad neuronal en las inmediaciones de la bobina estimulante y podría proporcionar una medida de dosificación útil fuera de la corteza motora. En este primer paso, en dos ubicaciones corticales (corteza motora y corteza visual occipital) exploramos la relación de los potenciales evocados de TMS con las respuestas evocadas funcionales (MEP de la corteza motora, discriminación visual en la corteza visual) y con la respuesta de fMRI BOLD a TMS en diferentes intensidades aplicadas a ambas localizaciones corticales.

Subestudio 2 (El valor del modelado de campos eléctricos en la localización de TMS)

La pregunta de estudio para este subestudio es la siguiente: ¿La inclusión del modelado de campo eléctrico en la focalización de TMS aumenta la eficacia de TMS?

El objetivo general es comparar un método de colocación de bobina guiada por campo eléctrico con enfoques de orientación de NIBS guiados por (f)MRI y guiados por el cuero cabelludo. La inclusión de la última condición permite además que el subestudio aborde el único estudio que comparó la orientación basada en el cuero cabelludo y la fMRI (Sack et al., 2009). El saco et al. El estudio se diseñó como entre grupos, utilizando N muy pequeños (de 5): el campo NIBS se beneficiaría enormemente de una replicación con un grupo más grande y un diseño dentro de los sujetos. En este primer subestudio, probaremos la eficacia de tres enfoques de modelado de campo electrónico para la focalización de TMS, con la intención de utilizar el mejor método en un subestudio posterior para comparar los métodos de focalización de TMS.

Subestudio 3 (Control del estado cortical en curso durante NIBS con neurofeedback)

La pregunta de estudio para este subestudio es la siguiente: ¿El control de los estados cerebrales mediante neurorretroalimentación da como resultado una mayor variabilidad intra e interindividual en las respuestas a la TMS?

Este estudio tiene como objetivo explorar el uso de neurofeedback para controlar el estado del cerebro, utilizando EEG para evaluar la respuesta cortical a pulsos únicos de TMS mientras los sujetos controlan el estado electrofisiológico de su cerebro.

Subestudio 4 (Uso de cTMS EEG para comprender el mecanismo y optimizar la estimulación theta-burst (TBS))

La pregunta de estudio para este subestudio es la siguiente: ¿Cuáles son los efectos de TBS en EMG a través de diferentes formas de onda de pulsos TMS?

En este subestudio, nuestro objetivo es examinar paramétricamente los efectos del intervalo entre pruebas en la respuesta de TBS y aprovechar el control flexible de los parámetros del pulso utilizando el dispositivo cTMS (Rogue Research Inc., Canadá) para investigar los efectos de TBS.

Subestudio 5 (utilizando TMS como sonda de la red fronto-estriatal, un circuito clave implicado en el procesamiento de recompensas)

Buscamos establecer si la TMS puede alcanzar, de manera dependiente de la dosis, una región subcortical específica transinápticamente que está demasiado distante para una estimulación efectiva directamente. Específicamente, probaremos si la TMS, administrada a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) o al área motora previa a la suplementación (pre-SMA), da como resultado cambios en la activación del cuerpo estriado, de manera dependiente de la dosis. Esta hipótesis se probará con el procedimiento de imágenes de perturbación de intercalado TMS/fMRI, es decir, mientras los participantes reciben TMS durante el estado de reposo y la fMRI basada en tareas.

Población de estudio

Hasta 180 voluntarios sanos, mayores de 18 años. El número es la suma de los participantes solicitados (N=25) en los 4 subestudios, con 25 adicionales dada una tasa de abandono anticipada del 20 %.

Diseño

Los voluntarios adultos sanos participarán típicamente utilizando un diseño de medidas repetidas, dados los objetivos de explorar los efectos NIBS paramétricos y establecer la confiabilidad en esos efectos, aunque en algunos casos se pueden requerir diseños entre grupos (p. ej., cuando se trata de aprendizaje). Los experimentos se llevarán a cabo en dos fases: la Fase I implicará procedimientos de selección y línea de base y la Fase II serán las sesiones experimentales de NIBS. La Fase I incluirá el consentimiento y la evaluación. Por lo general, incluirá una sesión de resonancia magnética debido a la necesidad de utilizar al menos una resonancia magnética estructural para la neuronavegación en NIBS. , según sea necesario. En la Fase II se realizarán las sesiones de NIBS experimental con cada participante. El número de sesiones será variable, en general entre 1 y 4, con una duración aproximada de 1-3 horas cada una, dependiendo de la pregunta exploratoria. NIBS se puede administrar junto con EEG, EMG y/o resonancia magnética funcional, ya sea simultáneamente o de manera previa y posterior. Los parámetros de estimulación NIBS nunca superarán los rangos seguros, tal como se establece en los informes de seguridad de consenso internacional. Las comparaciones de control experimental pueden ser entre NIBS simulado y activo, y/o en el último caso siendo NIBS en diferentes ubicaciones del cuero cabelludo o en diferentes momentos, o en el caso de estudios paramétricos, diferentes valores del parámetro en cuestión.

La experiencia en el campo de NIBS durante las últimas tres décadas no proporciona evidencia de que exista un límite superior en la cantidad de sesiones de NIBS en las que una persona puede participar de manera segura. Esta conclusión se basa principalmente en los muchos miles de personas que han recibido tratamiento TMS para la depresión de acuerdo con la etiqueta aprobada por la FDA, en la que se proporcionan seis semanas de tratamiento diario entre semana (30 sesiones que involucran 3000 pulsos de rTMS por sesión), sin nuevos eventos adversos inesperados informados. Por lo tanto, la cantidad de participación solo estará limitada de dos maneras: primero, los sujetos participan en una sesión experimental por día. Una sola sesión, que generalmente dura entre 1 y 3 horas, puede durar no más de 8 horas para permitir el paradigma de prueba inicial seguido de nuevas pruebas o la realización de otros componentes del mismo subestudio más tarde en el día, con descansos apropiados y pausas para comer. durante largas sesiones. En segundo lugar, los sujetos pueden participar en un solo subestudio a la vez.

Medidas de resultado:

Subestudio 1: MEP y TEP amplitudes y latencias; fMRI BOLD cambios; umbral de discriminación visual

Subestudio 2: cambio previo y posterior en el rendimiento del comportamiento (RT y precisión) y en la respuesta parietal fMRI BOLD en todas las condiciones.

Subestudio 3: Promedio de amplitudes y latencias individuales y grupales de los TEP.

Subestudio 4: Amplitud y latencia de MEP.

Subestudio 5: cambio en la respuesta de fMRI BOLD en el cuerpo estriado como resultado de TMS cortical de superficie.